35年以上の研究にもかかわらず、科学者たちは、後天性免疫不全症候群（AIDS）を引き起こすウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（HIV）の治療法をまだ見つけていません。
抗レトロウイルス療法（ART）は、ウイルスの抑制に役立つ大きな進歩でしたが、治療法ではありません。そして、HIVが治癒したと言われているいくつかのよく知られた事例がありますが、ティモシーブラウン、別名ベルリン患者の事例を含めて、個人ベースで一貫して安全にHIVを根絶できるアプローチはまだありません。 、ましてや世界規模。それでも、進歩は見られます。
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課題
HIV / AIDSの治療法を見つけることが、挑戦の後にこれほど長い挑戦の道であった理由はいくつかあります。 HIVは非常に複雑で、多面的で、絶えず変化するウイルスであるため、追いつくのが困難です。
HIV研究が直面している現在の一般的な課題には、次のものがあります。
- HIV感染と感染のリスクが最も高い集団に到達する
- 参加者の十分なインフォームドコンセントを得て研究が行われるようにすること、つまり、参加者が試験のリスクと利点の両方を完全に理解していることを意味します
- ヒトおよび非ヒト霊長類の両方を用いた臨床試験を通じてテストするための安全で効果的なHIVワクチン候補の開発
- 人間の免疫応答メカニズムのより良い理解を得る
- 研究でHIVの併存疾患を考慮に入れることで、潜在的な治療法はできるだけ多くの人々に利益をもたらすでしょう
- 治療を中止したまれな患者で観察された寛解の研究への注目の高まり
- HIVの「治療法」が何を意味するのかを正確に定義する
- HIV研究への参加への影響を最小限に抑えることを目的として、HIVを取り巻く汚名を減らす
- HIV重感染を効果的に治療し、治療の失敗を管理する方法をよりよく理解する
トランスミッションリダクション
それ自体は「治療法」ではありませんが、「予防としての治療」（TasP）戦略（毎日のHIV薬の服用を含む）は、すでにHIV陽性の人の感染を減らすのに非常に効果的です。
さらに、2020年に、米国でのHIV感染者の平均余命は、ウイルスに感染したことのない人と同じであると発表されましたが、健康状態ははるかに短い年でした。
理想的には、次のステップは安全で効果的なHIVワクチンの開発ですが、現在、研究の進展を妨げるいくつかの課題があります。
遺伝的多様性
広く効果的なHIVワクチンを作成する上での最も重要な障害の1つは、ウイルス自体の遺伝的多様性と多様性です。
レプリケーションサイクルの課題
研究者は、HIVの単一の株に焦点を合わせることができる代わりに、それが非常に迅速に複製するという事実を説明する必要があります。これは、突然変異や新しい株を引き起こす可能性があります。 HIVの複製サイクルは24時間強かかります。
また、複製プロセスは高速ですが、最も正確ではありません。毎回多くの変異コピーを生成し、ウイルスがさまざまな人の間で伝染するにつれて、それらが組み合わさって新しい株を形成します。
たとえば、HIV-1（HIVの単一株）には、地理的にリンクされた13の異なるサブタイプとサブサブタイプがあり、サブタイプ内で15％から20％の変動、サブタイプ間で最大35％の変動があります。
これはワクチンを作成する上での課題であるだけでなく、変異株のいくつかはARTに耐性があるため、ウイルスのより攻撃的な変異を持っている人もいます。
潜在的な貯水池
絶えず進化し変異しているHIV株に加えて、ワクチン開発におけるもう1つの課題は、潜在性リザーバーと呼ばれるものです。これらはHIV感染の初期段階で確立され、ARTの効果だけでなく免疫検出からウイルスを効果的に「隠す」ことができます。
これは、治療が中止された場合、潜在的に感染した細胞が再活性化され、細胞が再びHIVに感染し始める可能性があることを意味します。
ARTはHIVレベルを抑制することはできますが、潜在的なHIVリザーバーを排除することはできません。つまり、ARTはHIV感染を治療することはできません。
免疫の消耗
長期的なHIV感染に伴う免疫の消耗という課題もあります。これは、ウイルスを認識して適切な応答を開始する免疫システムの能力が徐々に失われることです。
あらゆるタイプのHIVワクチン、AIDS治療法、またはその他の治療法は、免疫の消耗を考慮して作成し、時間の経過とともに低下する人の免疫系の能力に対処し、相殺する方法を見つける必要があります。
初期の進歩
HIVの治療に向けた進展は遅いものの、その過程でまだ希望がちらりと見えており、科学者が広く効果的な治療に近づいている可能性があることを示しています。
ベルリンの患者
おそらくこれまでで最もよく知られているのは、「ベルリンの患者」としても知られるティモシー・ブラウンであり、HIVが「機能的に治癒」した最初の人であると考えられています。
彼のモニカにもかかわらず、ブラウンは米国で生まれましたが、ドイツで勉強している間、1995年にHIVと診断されました。 10年後、彼は急性骨髄性白血病（AML）と診断され、癌を生き残るチャンスを得るために幹細胞移植が必要でした。
医師は、ブラウンが267人のドナーと一致することを発見したとき（多くの人は単一の一致を見つけられません）、HIV免疫を誘発できると考えられるCCR5-delta32と呼ばれる突然変異を持ったドナーを使用することにしました。
2007年2月の移植から3か月後、ブラウンの血液からHIVは検出されなくなりました。そして、彼は白血病の合併症を続け、さらに幹細胞移植を必要としましたが、ブラウンのHIV感染は再発しませんでした。それは、2020年に白血病で亡くなるまで当てはまりました。
ボストンのブリガムアンドウィメンズホスピタルの医師は、2008年から2012年の間に2人の患者に同様の幹細胞移植技術を使用しようとしましたが、デルタ32変異を持つドナーは使用しませんでした。患者は当初、検出できないレベルのHIVを10か月と13か月経験しましたが、その後、両方ともウイルスのリバウンドを経験しました。
ロンドンの患者
2019年の研究が発表され、HIVが機能的に治癒したと思われる2人目の人物（今回は「ロンドンの患者」として知られる）に関する詳細が提供されました。
彼の状況は、癌を患い、化学療法を受けて免疫系を一掃し、HIV免疫につながる遺伝子変異を持つドナー細胞を使用して幹細胞移植を受けたという点でブラウンの状況と似ていました。
これまでのところ、カスティジェホがHIV-1の寛解状態にあり、複製能力のあるウイルスが検出されないという臨床的証拠がありますが、それが続くかどうかは不明です。
幹細胞移植を使用してHIV免疫を生み出すことは、ブラウンとカスティジェホにとって成功したかもしれませんが、すぐに通常の臨床診療で現在の形で使用されるものではありません。
この多段階プロセスは費用がかかるだけでなく、患者にとって非常に多くの潜在的なリスクと害を伴います。
ブラウンとカスティジェホはどちらも癌を患っており、とにかく幹細胞移植が必要だったため、デルタ32変異を持つドナーを見つけることは理にかなっています。しかし、癌のない人がこの特定の治療コースを受けることは実行可能な選択肢ではありません。
治療の実際的な制限にもかかわらず、これらの症例は科学者に重要な方法でHIV治療研究を進歩させた洞察を提供しました。
幹細胞ベースの遺伝子治療
初期の可能性を示す治療の1つのタイプは、幹細胞ベースの遺伝子治療です。これは、ブラウンの事例から主に情報を得たアプローチです。
その目的は、遺伝子操作された造血幹細胞に抗HIV遺伝子を移植することにより、HIVの免疫系を持つ人を再構成することです。これは、自己複製できるだけでなく、増殖して成熟免疫細胞に分化することもできます。
初期の幹細胞ベースの遺伝子治療研究ではある程度の成功がありました。
HIVに感染したブタオザルを対象とした2018年の研究では、遺伝子編集された幹細胞の移植により、再活性化してウイルスの追加コピーを生成できる休止状態の「ウイルスリザーバー」のサイズを大幅に縮小できることがわかりました。
その後、霊長類でさらなる進歩が見られました。 2021年の研究によると、研究者たちは、HIVを治療するために必要な幹細胞の理想的な用量を予測する式を決定しました。
まだやるべきこと
このアプローチは霊長類で有望であることが示されていますが、世界規模で複製できるわけではありません。
現在の目標は、ブラウンとカスティジェホの幹細胞移植の効果を他のヒトに再現することですが、最初に化学療法を受ける必要があるという毒性はありません。
広く中和する抗体
これまでで最も有望なワクチンモデルのいくつかは、広く中和する抗体（bNAb）を含みます。これは、HIV変異体の大部分を標的とすることができるまれなタイプの抗体です。
BNAbは、いくつかのHIVエリートコントローラーで最初に発見されました。ARTなしでウイルス複製を抑制する能力があり、病気の進行の証拠を示さない人々です。 VRC01のようなこれらの特殊な抗体のいくつかは、HIV変異体の95％以上を中和することができます。
現在、ワクチン研究者はbNAbの産生を刺激しようとしています。
サルを含む2019年の研究は有望であることを示しています。 HIVワクチンのシングルショットを受けた後、試験に参加した12匹のサルのうち6匹が、感染を大幅に遅らせる抗体を開発し、2つのケースではそれを予防しました。
約束を示すbNAbs
このアプローチはまだ人間の試験の初期段階にありますが、2020年3月に、科学者が初めて人間の細胞にbNAbを生成させるワクチンを考案することができたことが発表されました。
これは注目に値する進展であり、これまでの長年の研究は、堅牢または特定のbNAb応答の欠如によって妨げられてきました。
レイテンシーの逆転
科学者が潜在的なHIVリザーバーを「クリア」できるようになるまで、ワクチンや治療アプローチによってウイルスが完全に根絶される可能性はほとんどありません。
癌治療に使用されるHDAC阻害剤を含むいくつかの薬剤は有望であることが示されていますが、毒性のリスクを冒さずに高レベルのクリアランスを達成することはまだできていません。これに加えて、科学者たちはこれらの貯水池が実際にどれほど広大であるかについて確信が持てません。
それでも、潜伏期逆転剤とワクチン（または他の滅菌剤）の組み合わせが、「キックアンドキル」（別名「ショックアンドキル」）として知られる治癒的で実験的な戦略で成功することが期待されています。それは現在調査中です。
キックアンドキル戦略
これは2段階のプロセスです。
- まず、潜伏期逆転剤と呼ばれる薬を使用して、免疫細胞に隠れている潜在的なHIVを再活性化します（「キック」または「ショック」部分）。
- 次に、免疫細胞が再活性化されると、体の免疫系（または抗HIV薬）が再活性化された細胞を標的にして殺すことができます。
残念ながら、待ち時間を逆転させるエージェントだけでは、ウイルスリザーバーのサイズを縮小することはできません。
別の潜伏期逆転戦略には、免疫枯渇を逆転させる可能性がある一方で、ウイルス貯留層の除去に有望であることが示されているKeytruda（ペンブロリズマブ）のようなPD-1阻害剤が含まれる場合があります。
PD-1は免疫チェックポイントとして機能し、持続的に感染した細胞の表面で優先的に発現します。しかし、現時点では、PD-1がHIVの潜伏期間とリザーバーの持続性に機能的な役割を果たすかどうかはまだ不明です。
ベリーウェルからの一言
HIVの治療法の達成に向けて進展が見られますが、突破口がいつ発生するかを言うのは時期尚早です。
幸いなことに、科学者たちは、特に暴露前予防（またはPrEP）を通じて、HIVの予防に大きな進歩を遂げました。 PrEPの背後にある考え方は、HIVに感染するリスクが高いが感染していない人々に、1日1回ピルを服用することでHIVの発生を防ぐ機会を与えることです。 PrEPを正しく一貫して使用すると、セックスによるHIV感染のリスクが約99％減少し、薬物の注射によるリスクが74％減少します。
しかし、治療法が見つかるまで、HIV患者にとって最良の結果は抗レトロウイルス療法です。これにより、HIV関連疾患のリスクを軽減し、米国の人々の平均余命を、そうでない人々と同じくらいの長さに保つことができます。 HIVに感染している。
