男性と女性におけるBRCA2遺伝子変異とがんリスク

多くの人々は、BRCA2遺伝子の突然変異が乳がんのリスクの増加に関連していることを知っていますが、これらの突然変異は、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がん、および白血病にも関連しています。 BRCA2変異はBRCA1変異と関連していることがよくありますが、多くの重要な違いがあります。 2つの突然変異は、乳がんと卵巣がんに異なるリスクをもたらし、膵臓がんを含む体の他の領域のさまざまながんにも関連しています。

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これらの突然変異の違いを理解することは、あなたの家族歴を理解する上でも重要です。乳がんの近親者が1人、膵臓がんの近親者が1人いる場合は、乳がんの親戚が2人いる場合よりも、医師の懸念が高まる可能性があります。膵臓がんは乳がんほど一般的ではなく、乳がんに関連して発生すると、BRCA1またはBRCA2変異のいずれかが存在する可能性があることを示唆するフラグが立てられます。

BRCA2変異がどのように癌のリスクを高めることができるか、この突然変異に関連する癌、誰を検査すべきか、そして癌のリスクを減らすか、少なくともこれらの癌をできるだけ早く検出するために利用できるオプションを見てみましょう。

定義

遺伝学の簡単なレビューは、BRCA変異を理解しやすくすることができます。私たちのDNAは46の染色体で構成されており、そのうち23は父親から、23は母親からのものです。遺伝子は、特定の機能をコードする染色体に見られるDNAのセクションです。それらは、体がタンパク質を作るために使用する青写真のようなものです。これらのタンパク質は、酸素と結合する血液中のヘモグロビンに至るまで、さまざまな機能を持ち、癌からあなたを守ります。

突然変異は損傷した遺伝子の領域です。遺伝子や設計図が損傷すると、正常なタンパク質のように機能しない異常なタンパク質が作られる可能性があります。 BRCA変異にはさまざまな種類があります。遺伝子の「コード」で構成されています。一連の文字（ベースとして知られている）の。これらの一連の文字は、タンパク質を作るためにさまざまなアミノ酸を入れるようにあなたの体に伝えます。まれではありませんが、塩基が削除され（削除変異）、1つが追加されることもあれば、いくつかの塩基が再配置されることもあります。

がんの原因

BRCA遺伝子は腫瘍抑制遺伝子と呼ばれる特定の遺伝子であり、癌の発症から私たちを守るのに役立つタンパク質の青写真があります。

損傷（突然変異やその他の遺伝的変化）は、私たちの細胞のDNAに毎日発生します。ほとんどの場合、タンパク質（BRCA腫瘍抑制遺伝子でコードされているものなど）は、癌になるプロセスを経る前に、損傷を修復するか、異常な細胞を排除します。ただし、BRCA2変異では、このタンパク質は異常であるため、この特定のタイプの修復は発生しません（BRCAタンパク質は二本鎖DNAの切断を修復します）。

有病率

BRCA変異を持つことは比較的まれです。 BRCA1変異は、人口の約0.2％、つまり500人に1人に見られます。

BRCA2変異はBRCA1変異よりもいくらか一般的であり、人口の0.45％、つまり222人に1人に見られます。

BRCA1変異は、アシュケナージユダヤ人の遺産でより一般的ですが、BRCA2変異はより変動性があります。

誰をテストする必要がありますか？

現時点では、一般集団に対してBRCA2検査を実施することは推奨されていません。代わりに、癌の個人歴または家族歴がある人は、発見された癌のパターンと種類が突然変異が存在する可能性があることを示唆しているかどうかを検査することを検討したいと思うかもしれません。 BRCA検査を検討したいと思う人は次のとおりです。

若い年齢（たとえば、50歳未満）で乳がんと診断された人、または60歳より前にトリプルネガティブ乳がんと診断された人
卵巣がんと診断された人
あらゆる年齢で乳がんと診断されたが、若い年齢で乳がん、卵巣がん、または膵臓がんを患った親族がいる人
男性の乳がんを患った親戚がいる人
卵巣がんを患った親戚がいる人
若くして乳がんにかかったことのある親戚が2人以上いる人
あらゆる年齢で乳がん、卵巣がん、または膵臓がんを患ったアシュケナージユダヤ人の遺産の人々
BRCA変異と診断された親族がいる人

乳がんのリスクを高める非BRCA遺伝子変異がいくつかあることに注意することが重要です（BRCA変異は遺伝性乳がんの9％から29％にしか関与しません）、これらの変異の多くをテストすることを検討することをお勧めします同じように。

突然変異によって引き起こされる癌

BRCA2変異を持つことは、BRCA1変異（アンジェリーナジョリーが持っていたものであり、より頻繁に話されている）とは異なり、いくつかの異なる種類の癌のリスクを高めます。しかし、現時点では、私たちの知識はまだ成長しており、これは時間とともに変化する可能性があります。 BRCA2変異を持つ人々によく見られるがんは次のとおりです。

乳がん：BRCA変異による乳がんは、遺伝性乳がんの20％から25％を占めます。 BRCA2変異を有する女性は、70歳までに乳がんを発症する可能性が45％あります（BRCA1変異を有する女性よりもわずかに低い）。 BRCA1突然変異の男性も乳がんのリスクが1％、BRCA2突然変異のリスクが6％です。 BRCA変異を持つ女性と男性も、若い年齢で乳がんを発症する傾向があります。
卵巣がん：BRCA2変異を有する女性は、70歳までに卵巣がんを発症する可能性が11％から17％あります（これもBRCA1変異の場合よりもいくらか低くなります）。 BRCA2変異のある女性は、変異のない女性よりも若い年齢で卵巣がんを発症する傾向があります。
前立腺がん：BRCA1とBRCA2の両方の変異を持つ男性は、前立腺がんを発症する可能性が4.5〜8.3倍高くなります。（BRCA1とは異なり）BRCA2変異を有する患者は、しばしば進行性の前立腺癌を発症し、5年生存率は約50％です（一般集団の99％の5年生存率と比較して）。
膵臓がん：膵臓がんのリスクも高まります。膵臓がんを発症した人について、あるレビューでは、BRCA2変異を有する人の生存率は散発性膵臓がんを発症した人よりも低かったが、変異を有する人は非変異キャリアよりも化学療法ではるかに良好であったと述べた。
肺がん：BRCA2変異が肺がんのリスクに及ぼす影響についての研究はあまりありません。ある研究では、喫煙してBRCA2突然変異を起こした女性は、突然変異陰性の女性よりも2倍肺がんを発症する可能性がありました。
白血病：BRCA1変異を持つ人々は、白血病のリスクが高いようには見えません。乳がんの化学療法を受けたBRCA2変異のある女性ではリスクが高いようです。

BRCA1変異を有する一部の人々における結腸がんのリスクの増加とは異なり、ある研究では、一般集団のリスクを超えるBRCA2変異を有する人々のリスクの増加は見られませんでした。他の研究はこの発見を支持しました。スクリーニングガイドラインでは、すべての人が50歳で結腸内視鏡検査（または同等の検査）を受けることを推奨しています。

上記の癌に加えて、変異したBRCA2遺伝子の2つのコピーを受け継ぐ人々は、小児期および急性骨髄性白血病で固形腫瘍を発症する可能性が高くなります。

死のリスクを下げる

BRCA2変異を持つ人々には2つの異なる管理アプローチがあり、どちらもリスクのある癌の1つで人が死亡する可能性を減らすように設計されています。

早期発見：早期発見は、可能な限り早い段階で形成された癌を見つけようとするプロセスです。多くのがんでは、後期（ステージ4など）で発見された場合よりも、初期段階（ステージ1やステージ2など）で発見された方が生存率が高いことがわかっています。早期発見の目標は、癌が発見につながる症状を引き起こす前に癌を見つけることです。これらの初期段階ですべての癌を検出する方法はありませんし、私たちが行っている検査は完璧ではありません。たとえば、正常なマンモグラムを持っていたにもかかわらず、一部の女性はその後まもなく乳がんと診断されます。
リスク低減：リスク低減戦略は、最初に癌が発生するリスクを低減するために機能します。それらは癌の発生を防ぐように設計されています。軽減の方法には、手術または投薬（化学的予防）が含まれる場合があります。

がんの遺伝的素因に対するほとんどのアプローチには、スクリーニングまたはリスク低減のいずれかが含まれますが、両方を実行できるテストが1つあります。結腸内視鏡検査は、初期段階で結腸癌を検出するために使用できます。また、前癌性ポリープが発見され、悪性になる前に除去された場合に、人が癌になるリスクを減らすためにも使用できます。

スクリーニングと治療

BRCA2変異に関連するすべてのがんに対するスクリーニングまたは治療の選択肢はありません。また、どのスクリーニング方法と治療法が最適であるかを決定するプロセスの初期段階であるため、BRCA突然変異キャリアのケアに経験のある医師がいることが重要です。がんの種類ごとの選択肢を見てみましょう。

乳がん

女性のスクリーニング：突然変異と家族歴にもよりますが、スクリーニングは通常、突然変異のない人よりもはるかに若い年齢で開始されます。スクリーニング検査には、マンモグラフィ、乳房MRI、超音波検査が含まれる場合があります。マンモグラムは乳房の密度が高いため、若い女性では精度が低く、通常、マンモグラムに加えてMRIが行われます。
男性のスクリーニング：男性では乳がんはまれであり、BRCA変異は乳がんの症例数が少ないため、定期的なスクリーニングは推奨されません。乳がんを患った男性の場合、米国臨床腫瘍学会の2020年のガイドラインでは、スクリーニングツールとして影響を受けていない乳房のマンモグラフィを毎年提供する必要があると述べています（女性のように乳房MRIではありません）。
化学的予防：選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERMS）として知られる薬は、乳がんを発症するリスクを最大50％減らすことができます。利用可能な薬には、タモキシフェンとエビスタ（ラロキシフェン）が含まれます。
手術：両側乳房切除術は、乳がんを発症するリスクを大幅に低減します。ただし、手術のタイミングは、女性の生殖計画や母乳育児への欲求など、多くの要因によって異なります。

卵巣がん

スクリーニング：現在、卵巣がんの十分なスクリーニング方法はありません。医師は経膣超音波検査、臨床検査、CA-125などの検査を検討するかもしれませんが、そのようなスクリーニングが生存率を改善するかどうかはまだわかりません。
化学的予防：経口避妊薬を使用すると、長期間使用すると卵巣がんのリスクが最大50％低下する可能性があります。
手術：卵巣と卵管の除去（卵管卵巣摘出術）は、卵巣がんのリスクを減らすことができます。乳房切除後の乳がんと同様に、一部の女性はまだ卵巣がんにかかる可能性がありますが、それははるかに一般的ではありません。

前立腺がん

前立腺癌の現在のスクリーニングは、PSA検査を取り巻くものを含む論争に満ちています。 BRCA2変異を持っている人にとっては、これらの変異を持つ男性に見られるより攻撃的な病気に精通している泌尿器科医と協力することが重要です。 BRCA2変異を有する男性については、一般集団に関する現在のガイドラインに従うべきではありません。米国臨床腫瘍学会は、40歳から始まる毎年のPSAおよびデジタル検査を提案しています。

膵臓癌