アブスコパル効果は、転移性がんのある領域に局所治療（放射線療法など）を使用すると、未治療の領域でがんが縮小することがある理由を説明する理論です。この現象は過去にはまれにしか見られませんでしたが、癌を治療するためのチェックポイント阻害剤などの免疫療法薬の登場により、より頻繁に発生するようになりました。この現象の根底にあるメカニズムはまだ不明ですが、局所治療が免疫系を刺激して遠隔領域の癌細胞を攻撃する可能性があると考えられています。
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アブスコパル反応は転移性黒色腫で最も一般的に見られますが、非小細胞肺癌や腎臓癌などの癌でも実証されており、腫瘍を取り巻く微小環境（腫瘍の近くの「正常な」細胞）のようです。効果が発生するかどうかに影響を与える可能性があります。
未回答の質問はたくさんありますが、多くの臨床試験が進行中であり、その答えや、アブスコパル効果を高める可能性のある方法を探しています。
転移性がんの影響と可能性
転移性がん、または元の腫瘍を超えた領域に転移したがん（ステージIVのがん）は、治療が難しいことで有名です。
放射線は伝統的に緩和治療（症状を軽減するが寿命を延ばさないため）または癌の局所制御として使用されてきましたが、アブスコパル効果、それが時々発生する理由、および反応を増強する方法の理解は医師に追加を与えるかもしれません転移性疾患を治療するための方法。言い換えれば、アブスコパル効果を高めることを学ぶことは、放射線が（少なくともいくつかの）転移性癌の治療の標準的な部分になる可能性があります。
アブスコパル効果を介して、放射線療法はまた、以前に免疫療法薬に反応しなかった人々が反応し始めるのを助ける可能性があります。
アブスコパル効果の基本
アブスコパル効果は、用語の語根を調べることでより明確に定義できます。アブ「から離れた位置」を指し、scopus「ターゲット」を意味します。
このように、アブスコパル効果は、体の別の領域の癌に影響を与える、体の癌のある領域を対象とした治療を定義します。
局所療法と全身療法
がん治療を局所治療と全身治療の2つの主要なカテゴリーに分類することにより、アブスコパル効果の重要性を理解しやすくなります。
早期がんの治療には、手術、放射線療法、陽子線治療、高周波焼灼などの局所治療が最もよく使用されます。これらの治療法は、通常は腫瘍の元の場所である局所領域のがん細胞を排除するように設計されています。
がん細胞は元の腫瘍の領域を超えて広がっているため、全身治療または全身治療は通常、転移性（ステージIV）固形がんに最適な治療法です。これが発生した場合、局所療法はすべての癌細胞を排除することはできません。全身療法の例には、化学療法、標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が含まれます。これらの治療法は、血流を通って移動し、体内のどこにいても腫瘍細胞に到達します。
局所療法と転移性がん
局所療法は転移性癌で使用されることもありますが、初期段階の癌のように通常は治癒目的では使用されません。放射線は、骨転移による骨の痛みを和らげたり、大きな肺腫瘍による気道の閉塞を和らげたりするなどの症状に役立つ場合があります。
定位放射線治療（SBRT）などの特殊な放射線技術は、転移が少ない場合（オリゴ転移）に治療目的で転移がんに使用されることがあります。たとえば、脳内の単一またはごく少数の部位に転移した肺がんは、転移を根絶することを期待して、SBRT（小さな領域への高線量の放射線）で治療することができます。
定義上、局所治療は通常全身効果はありませんが、放射線を免疫療法薬と組み合わせると、放射線で治療されていない遠隔領域で癌細胞が死ぬことがあります（アブスコパル効果）。
これらの場合、局所療法が何らかの形で免疫系を活性化して癌と戦う可能性があると考えられています。
歴史
アブスコパル効果は、1953年にR. H. Mole、MDによって最初に仮説が立てられました。当時、ある腫瘍の治療に関する何かが別の腫瘍に影響を与えているように見えたため、「可溶性効果」と呼ばれていました。
この説明に続いて、チェックポイント阻害剤として知られているタイプの免疫療法が使用され始めるまで、効果はめったに認められませんでした。チェックポイント阻害剤は、免疫系を「ブレーキを外す」ことによって、免疫系が癌細胞を撃退する能力を高める薬と考えることができます。
2004年、動物実験はこの理論をさらに支持しました。チェックポイント阻害剤が登場すると、2012年に発表された劇的なレポートニューイングランドジャーナルオブメディシンチェックポイント阻害剤と組み合わせた放射線療法は、転移性黒色腫の患者の遠隔転移の完全な消失をもたらすことを発見しました。アブスコパル効果のより一般的な例は、おそらくジミー・カーター前大統領の癌で見られました。
アブスコパル効果は、異なるタイプの免疫療法を使用した2015年の研究で決定的に実証されました。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）と呼ばれるサイトカインを放射線療法と組み合わせることで、非小細胞肺がんと乳がんの患者さんに腹痛反応を引き起こしました。
機構
研究者たちは、微小環境（腫瘍を取り巻く正常細胞）に依存する根本的な免疫応答が重要な役割を果たしていると信じていますが、アブスコパル効果の根底にあるメカニズムはまだ不明です。
免疫作用
私たちの免疫システムは癌と戦う方法を知っていますが、残念ながら、多くの癌は免疫系から身を隠す（マスクを付けるなど）か、免疫系を抑制する物質を分泌する方法を見つけました。
1つの仮説（単純に）は、細胞の局所的な死が抗原を放出するというものです-免疫系が異常または「非自己」として認識できる癌細胞上のタンパク質。これらは、他の免疫細胞に抗原を提示する免疫系の細胞によって検出され、細胞傷害性T細胞のプライミングを引き起こします。細胞傷害性T細胞は、体中を移動して他の領域の腫瘍細胞を攻撃します。免疫システムによる抗原のこの認識は、免疫応答を開始できるようにするため、人々が細菌やウイルスに対する予防接種を受けたときに起こることと似ています。
本質的に、アブスコパル効果は、感染を防ぐために受けるワクチンと同様に機能する可能性がありますが、代わりに癌細胞を殺すための抗癌ワクチンとして機能します。
腫瘍微小環境
私たちの免疫システムは癌細胞を認識して排除するように設計されているので、多くの人々はなぜすべての癌が免疫システムによって単に破壊されないのか疑問に思います。前述のように、多くの癌細胞は、免疫系から隠れたり、免疫系を抑制する化学物質を分泌したりする方法を考え出しました。これをよりよく理解するには、腫瘍の微小環境、または腫瘍を取り巻く正常な細胞で何が起こっているかを調べることが役立ちます。
癌細胞は、それ自体が無秩序に成長する細胞のクローンではありませんが、近くにある健康で正常な細胞を制御する方法を見つけました。
微小環境の免疫抑制/免疫寛容
腫瘍周辺の微小環境はしばしば免疫抑制されます。これは、癌細胞上のユニークなタンパク質（抗原）が免疫系によって見られない（検出されない）ことを意味します。それらは見られないので、細胞傷害性T細胞に提示することができず、その結果、これらの細胞は外に出て癌細胞を狩り殺すように訓練することができません。
現在多くの人々が精通している免疫療法薬であるチェックポイント阻害剤は、腫瘍微小環境の免疫機能を改善することによって（少なくとも1つの方法で）機能する可能性があります。研究では、これらのプライミングされたT細胞は、abscopal効果が見られたときに実証されています。
放射線療法は癌細胞を殺すだけでなく、腫瘍の微小環境も変化させる可能性があります。
組織の異質性
癌は異常な細胞の単一のクローンではないことを私たちは知っています。癌細胞は進化を続け、新しい突然変異を発生させます。腫瘍のさまざまな部分は、実際には分子レベルで、あるいは顕微鏡下でさえ、まったく異なって見える場合があります。免疫系をプライミングすることにより、放射線はT細胞が癌のより多くの側面、または不均一性を認識するのを助け、癌を免疫系にもっと見やすくするかもしれません。
がんの種類と患者の特徴
放射線療法と免疫療法薬の併用によるアブスコパル効果の証拠はより一般的になりつつありますが、それでも普遍的とはほど遠いものであり、癌の種類、人、治療法によって大きく異なります。
研究目的のためのアブスコパル効果の定義
研究を見るときに一貫性を保つために（少なくとも2015年以降）、abscopal効果は、局所治療が行われたときに遠隔腫瘍の領域が少なくとも30％減少することとして定義されます。アブスコパル反応は、部分的（放射線部位から離れた腫瘍の30％以上の減少）または完全（疾患またはNEDの証拠がないことにつながる）のいずれかです。
がんの種類
アブスコパル効果は現在、多くの種類の癌で見られており、最も発生率が高いのは転移性黒色腫です。転移性癌に対処するための別の方法がある可能性を考慮して、研究者は癌が反応するかどうかを予測するものを理解しようとしています。
腫瘍浸潤細胞は、特定の種類の癌でアブスコパル効果が発生する可能性があるかどうかに影響を与える可能性があると考えられています。
腫瘍浸潤細胞（血流から腫瘍に移動するリンパ球）は、優勢な細胞タイプに応じて、前腫瘍または抗腫瘍のいずれかの機能を持つことができます。制御性T細胞（特殊なタイプのCD4 + T細胞）とマクロファージは腫瘍促進機能を持っているように見えますが、CD8 + T細胞は抗腫瘍効果を持っています。 CD8 + T細胞が浸潤している腫瘍は、アブスコパル効果を示す可能性が高くなります。
有意なT細胞浸潤を伴う癌には、肺腺癌、腎細胞癌（腎臓癌）、および黒色腫が含まれます。このリストの他の癌は次のとおりです。
- 頭頸部の扁平上皮がん
- 子宮頸癌
- 結腸直腸がん
- 胸腺がん
- 肺の扁平上皮がん。
少なくとも、アブスコパル反応がよりよく理解され、反応を強化する方法が開発されるまで、これらは効果が見られる可能性が最も高い癌です。とはいえ、上記の最終的な2015年の研究で指摘されているように、乳がんなどの有意なT細胞浸潤がないがんが反応を示しています。
患者の特徴
誰が腹筋反応を起こす可能性が高いかを示す可能性のある患者の特徴もあります。これらの1つは、健康な免疫システムの存在です。化学療法による骨髄抑制がある人、または骨髄に浸潤した癌がある人は、反応する可能性が低くなります。
腫瘍負荷
腫瘍の負担は、医師が体内のがんの程度を説明するために使用する用語です。より大きな腫瘍量は、より大きな腫瘍の体積、より大きな腫瘍の直径、より多くの転移、またはこれらの組み合わせに関連している可能性があります。
少なくともこれまでの研究では、腫瘍の負担が大きい人はもっと少なく放射線療法と免疫療法に対して腹筋反応を示す可能性があります。
アブスコパル反応に関連するがん治療
免疫療法薬を放射線療法と組み合わせた場合、最も一般的にはアブスコパル効果が見られますが、放射線を単独で使用した場合、および凍結療法（前立腺がんの男性）を使用した場合の症例報告が発表されています。化学療法を免疫療法と組み合わせて使用すると、いくぶん同様の効果があると考えられています。
免疫療法の種類とアブスコパル効果
免疫療法にはさまざまな種類があり、免疫系または免疫系の原理を使用してがんと闘うさまざまな形態があります。
これらのうち、チェックポイント阻害剤は、アブスコパル効果に関して最も広く評価されています。これらの薬は、本質的に、免疫系のブレーキを外して癌細胞を攻撃することによって機能します。
現在承認されているチェックポイント阻害剤（さまざまな適応症）には、次のものがあります。
- オプジーボ（ニボルマブ）
- キートルーダ（ペンブロリズマブ）
- ヤーボイ（イピリムマブ）
- テセントリック（アテゾリズマブ）
- Imfinizi（デュルバルマブ）
- バベンシオ（アヴェルマブ）
- Libtayo（セミプリマブ）
（これらの薬剤のほとんどはPD1またはPD-L1阻害剤であり、ヤーボイはCTLA-4阻害剤です。）
アブスコパル効果を利用する可能性について検討されている他の形態の免疫療法には、追加のチェックポイント阻害剤、CAR T細胞療法（養子細胞療法の一種）、免疫系モジュレーター（サイトカイン）、および癌ワクチンが含まれます。
放射線の種類とアブスコパル効果
アブスコパル効果は、従来の外部ビーム放射線療法で最も一般的に見られますが、定位体放射線療法、陽子線療法、および高周波アブレーションなどの他の局所治療でも評価されています。
体外照射療法
チェックポイント阻害剤であるヤーボイ（イピリムマブ）と放射線療法を受けた転移性黒色腫の患者を対象とした16の臨床試験の2018年のレビューでは、かなりの数の腹筋反応率と生存率の改善が見られました（副作用の有意な増加はありません）。ヤーボイと放射線療法の併用療法の効果は中央値26.5％で認められ、有害事象はヤーボイのみを投与された対照群の人々以下でした。
肺がんの場合、2017年の研究ランセットオンコロジー（KEYNOTE-001）以前に何らかの放射線治療を受けた進行性非小細胞肺がん患者は、Keytruda（ペンブロリズマブ）で治療された場合、無増悪生存期間が有意に長く、全生存期間が改善されたことがわかりました。サイトでは、全生存期間は10.7か月でしたが、放射線を使用しなかった場合は5.3か月でした。
非小細胞肺癌におけるアブスコパル効果のいくつかの症例報告があり、一部の患者は、放射線療法とチェックポイント阻害剤の併用後、長期間にわたって疾患の証拠を示さない。
まれな症例報告では、乳がん、食道がん、肝臓がん、前立腺がん（凍結療法を伴う）などのがんを患っている少なくとも1人の人に放射線によるアブスコパル効果が認められています。
定位放射線治療あり
アブスコパル効果は、定位放射線治療（SBRT）の形での局所的な高線量放射線でも実証されています。で公開された2018年の研究ではJournal of Clinical Oncology、進行した非小細胞肺がんの人々は、2つのグループのうちの1つに割り当てられました。 1つのグループはKeytruda（ペンブロリズマブ）のみを投与され、もう1つのグループはKeytrudaを開始してから7日以内にSBRTと組み合わせて1つの転移部位にKeytrudaを投与されました。併用療法を受けた患者の回答率は41％でしたが、Keytrudaのみを投与された患者の回答率はわずか19％でした。
同様に、脳転移を伴う黒色腫の患者を対象に、免疫療法とSBRTの併用と免疫療法単独の併用を検討した2018年の研究では、併用が全生存期間のほぼ2倍に関連していることがわかりました。
放射線特性とアブスコパル効果の可能性
放射線の最適な線量、分割、タイミング、およびフィールドサイズはまだ不明ですが、SBRTに関連する応答は、少なくとも一部の人々にとって、小さな放射線フィールドが応答を引き出すのに効果的であることを示唆しています。 T細胞は放射線に非常に敏感であるため、より広い領域への治療またはより長い放射線療法により、アブスコパル効果が見られる可能性が低くなる可能性があります。
免疫療法への反応を改善する可能性
アブスコパル効果のエキサイティングな潜在的用途は、免疫療法薬（チェックポイント阻害剤）に最初は反応しない人々にあるかもしれません。これらの薬は、黒色腫や非小細胞肺がんなどの腫瘍の縮小に非常に効果的である場合があり、完全寛解をもたらす場合もありますが、比較的少数の人々にしか効果がありません。
特に、PD-L1レベルが低い、または変異負荷が低い腫瘍は、これらの薬剤にうまく反応しない傾向があります。チェックポイント阻害剤にまったく反応しない腫瘍の種類もあります。
放射線が、以前は効果がなかった一部の人々にこれらの薬が効くようになるかもしれないという希望があります。で公開された2018年の研究ネイチャーメディシンヤーボイと放射線療法の併用療法を受けた人々と比較して、ヤーボイ（イピリムマブ）のみに反応しなかった転移性非小細胞肺がんの人々を調べました。併用療法を受けた患者のうち、登録した患者の18％と適切に評価できた人々の33％が治療に対して客観的な反応を示しました。全体として、チェックポイント阻害剤と放射線の併用により、31％の人々で疾病管理が行われました。疾病管理を達成した人々のうち、全生存期間は20.4か月でしたが、対照群では3.5か月でした。
免疫細胞は、反応しなかった人と反応した人（放射線がヤーボイに反応を誘発した）の両方で分析され、アブスコパル反応につながるメカニズムを決定するのに役立ちました。チェックポイント阻害剤への反応を予測するために使用されている現在のバイオマーカー（PD-L1発現と腫瘍の突然変異負荷）は、人が反応するかどうかを予測していませんでした。
代わりに、インターフェロンベータの誘導と別個のT細胞受容体クローンの増減が応答を予測し、放射線が免疫原性である可能性があることを示唆しています（他の領域の腫瘍に対する免疫応答をもたらします）。
制限と副作用
現時点では、チェックポイント阻害剤と放射線療法の組み合わせを受けている人のごく一部にのみ、アブスコパル反応が認められており、多くの疑問が残っています。これらの未知数のいくつかは次のとおりです。
- 最適な線量、分割、および放射線の持続時間（動物モデルを調べたこれまでの研究は矛盾しています）
- 放射線の最適なフィールドサイズ（T細胞は放射線に敏感であるため、フィールドサイズが小さいほど良い場合があります）
- 免疫療法の前、最中、後を問わず、放射線療法と比較した放射線のタイミング。 （転移性黒色腫の研究では、放射線療法と同時にヤーボイを使用することが効果的でしたが、他の研究では、異なるタイミングが望ましい可能性があり、これは特定の免疫療法薬によっても異なる可能性があります。）
- 一部の領域（たとえば、脳と肝臓）への放射線が他の領域よりも腹筋反応を引き起こす可能性が高いかどうか
これらの質問のいくつかに答えようとしている多くの臨床試験が進行中です（100をはるかに超えています）。さらに、研究では、アブスコパル反応の背後にある生物学をさらに理解して、それが発生する可能性を高めることを期待して、腫瘍の微小環境を調べています。
副作用
転移性癌の免疫療法と放射線療法を組み合わせる場合、治療の有効性だけでなく、副作用や副作用の発生率を調べることが重要です。他の治療法と同様に、放射線療法の副作用が発生する可能性があります。
これまでの研究では、放射線療法と免疫療法薬の併用は通常十分に許容され、免疫療法薬のみで見られる毒性と同様の毒性があります。
今日のがん治療における役割
現在、主にアブスコパル効果を引き出すことを期待して放射線療法を使用すべきかどうかについての議論があり、ほとんどの医師は、免疫療法薬と組み合わせた放射線は、放射線の恩恵を受ける可能性のある人々のために確保されるべきであると信じています。
未回答の質問がたくさんあるので、これは特に当てはまります。しかし、幸いなことに、研究者がオリゴ転移の治療の利点を研究していると同時に、アブスコパル効果に関する研究が拡大しており、固形腫瘍から別の領域への単独または少数の転移のみを治療することで結果を改善できるかどうか。
未来：研究と潜在的な影響
アブスコパル効果を利用することについて学ぶべきことがたくさんあり、初期の研究は、将来この現象の追加の使用への希望を提供します。
放射線療法と免疫療法の組み合わせは本質的にワクチンとして機能するため（放射線によって殺された癌細胞を「見る」ことによって癌細胞を認識するように免疫系に教える）、その効果は将来の抗腫瘍ワクチンの作成に役立つ可能性があります。このように抗がん免疫を高めることは、いつの日か転移がんだけでなく、進行や転移が起こる前の初期のがんでも役割を果たす可能性があるという希望さえあります。
アブスコパル効果と腫瘍微小環境の役割を評価することは、研究者が癌の成長と進行の根底にある生物学をよりよく理解するのにも役立ち、将来さらに治療法を生み出す可能性があります。
ベリーウェルからの一言
放射線療法などの局所効果と免疫療法薬を組み合わせた場合のアブスコパル効果については、これが時々発生するメカニズムを含め、多くのことを学ぶ必要があります。さらなる研究が、より多くの人々にアブスコパル効果が発生する可能性を高める方法につながることが期待されています。癌の転移は癌による死亡の90％の原因であるため、特に転移に取り組む研究は癌による死亡を減らすために重要です。
