成人および小児のがんに対するVitrakvi（ラロトレクチニブ）

Vitrakvi（larotrectinib）は、米国食品医薬品局（FDA）が、NTRK融合タンパク質を使用する小児または成人の進行性固形腫瘍での使用について迅速承認を受けた抗がん剤です。多くの人にとって、高い回答率と長期的なメリットの両方があることがわかっています。特定の種類の癌で使用するために設計された多くの癌治療薬とは異なり、Vitrakviは多くの異なる種類で機能する可能性があります。

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固形腫瘍の約1パーセント（ただし、小児の一部の腫瘍の最大60パーセント）には、神経栄養受容体キナーゼ（NTRK）遺伝子融合として知られる遺伝的変化が含まれています。ラロトレクチニブは、選択的トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害剤であり、制御されていないTRKシグナル伝達と腫瘍増殖を引き起こすNTRK融合タンパク質の作用をブロックします。利点に加えて、副作用は他の多くの癌治療に比べて軽度であることがよくあります。

用途

Vitrakviは、既知の後天性耐性変異のないNTRK遺伝子融合を有し、転移性癌または局所進行癌（手術が外観を損なう）のいずれかを有し、満足のいく代替治療法が存在しない（またはこれらの治療後に癌が進行しました）。

遺伝子融合の診断は、次世代シーケンシングで行うことができます（以下を参照）。誰が薬に反応するかを決定するのはこの特定の遺伝的「指紋」であり、Vitrakviを癌の標的療法にします。

がんの種類

固形腫瘍の平均1％にNTRK融合タンパク質が含まれていますが、乳児線維肉腫や唾液腺腫瘍などの一部のまれな腫瘍タイプでは、融合遺伝子の発生率が60％以上になる場合があります。 1％は少数のように見えるかもしれませんが、融合遺伝子は非常に広範囲の腫瘍タイプで発見されており、これは多数の人々を表しています。

承認に至る研究では、ラロトレクチニブで治療されたがんの種類（および治療回数）には、さまざまな異なる腫瘍が含まれていました。

どのように使用されますか？

Vitrakviは、カプセルまたは経口液剤として1日2回投与されます。成人の用量は1日2回100mgであり、これは腫瘍が進行するか副作用が治療を制限するまで続けられます。

調査研究

Vitrakviは、顕著な有効性を示した成人と子供を対象とした3つの臨床試験の結果として承認されました。

に掲載された1つの研究ニューイングランドジャーナルオブメディシン4ヶ月から76歳までの55人の大人と子供を調べました。この研究では、奏効率は75％（独立した放射線医学レビューによる）であり、奏効調査員によると80％でした。 8.3か月の追跡調査では、奏効期間の中央値（がんの50％が進行し、50％が依然として抑制されるまでの時間）に達していないため、奏効がどのくらい続くかはまだわかっていません。

奏効の程度はさまざまで、13％が完全奏効、62％が部分奏効、9％が病勢安定でした。半数以上の人々が1年後も無増悪生存期間を維持しました。

薬が最初に開始されたとき、反応が明らかになるまでの期間の中央値は1.8ヶ月でした。

このような反応は一部の人にとっては重要ではないように聞こえるかもしれませんが、これが化学療法などの従来の治療法とどのように異なるかに注意することが重要です。化学療法では、ほとんどの人が進行がんの症例を進行させるのに約6か月かかります。

小児科研究

に掲載された別の研究ランセットオンコロジー乳児、小児、および1か月から21歳までの青年におけるラロトレクチニブの有効性を調べたところ、融合遺伝子を伴う腫瘍を患っている小児で90％の奏効率が見られました。

これらの子供たちは全員、転移性または局所的に進行した固形腫瘍または脳/脊髄腫瘍を有しており、進行、再発、または現在利用可能な治療法にまったく反応しなかったため、これは注目に値します。

治療を受けたが融合遺伝子を持っていなかった子供たちは客観的な反応がありませんでした。

研究されたほとんどの人が転移性腫瘍を持っていたが、子供のうちの2人は非転移性であるが局所的に進行した乳児線維肉腫を持っていた。これらの子供たちの腫瘍は十分に縮小したので、治癒を目的とした四肢温存手術を受けることができ、6か月のフォローアップ後も癌はありませんでした。

国立がん研究所が支援するいくつかの臨床試験が進行中であり、この薬とそのさまざまな種類や病期への影響をさらに研究しています。

遺伝子がどのように変異するか

標的療法は、癌が成長するために使用する特定の経路または受容体を標的とする薬物療法です。これらの治療法は、特に癌を標的とするという点で化学療法薬（急速に分裂する細胞を排除するように設計された薬）とは異なります。このため、標的療法は化学療法よりも副作用が少ないことがよくあります。

遺伝子

私たちのDNAは染色体で構成されており、これらの染色体には何千もの遺伝子があります。遺伝子は、目の色から細胞の成長に関与するタンパク質まで、あらゆるものを作成するために使用される「コード」と考えることができます。

突然変異

突然変異では、異なる「文字」が挿入、削除、または再配置される可能性があるため、このコードはタンパク質を作成するための誤ったメッセージを綴ります。融合遺伝子では、ある遺伝子の一部が別の遺伝子と融合しています。がんに関連するこれらの遺伝的変化には、次の2種類があります。

人が生まれる異常な遺伝子である遺伝性または生殖細胞変異。これらのいくつかは、誰かが癌を発症する素因となる可能性があります。（例は、乳がんに関連するBRCA遺伝子変異です。）
後天性または体細胞変異。これは、環境発がん物質に反応して出生後に発生する変化、または単に細胞の正常な代謝プロセスが原因で発生する変化です。タンパク質をコードする遺伝子に遺伝的変化が起こり、癌細胞の増殖を制御すると（ドライバーの突然変異）、癌が発生する可能性があります。

がん遺伝子

2種類の遺伝子の突然変異は、癌の発症につながる可能性があります（そして、多くの場合、両方の遺伝子の変化が存在します）。

がんにつながる2種類の遺伝子

腫瘍抑制遺伝子
癌遺伝子

腫瘍抑制遺伝子は、細胞内の損傷したDNAを修復するタンパク質をコードするか、修復できない場合は細胞を排除します。修復されない場合、これらの細胞は癌細胞になる可能性があります。腫瘍抑制遺伝子は常染色体劣性であることが多く、癌のリスクが発生するためには両方のコピーを変異または変更する必要があることを意味します。 BRCA遺伝子は腫瘍抑制遺伝子の例です。

癌遺伝子は常染色体優性であることが多く、細胞の成長と分裂に関与しています。これらの遺伝子が異常である場合、それらは停止することなく車のアクセルを押し下げる（細胞分裂を維持する）ための制御タンパク質として視覚化することができます。

アクションモード

多くの標的療法は癌細胞の特定の突然変異（その後異常なタンパク質をコードする）を標的としますが、Vitrakviは神経栄養受容体チロシンキナーゼ（NTRK）遺伝子融合から生じるタンパク質を標的とします。

トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）は、細胞の成長に関与するシグナル伝達タンパク質のグループです。これらのタンパク質を作る遺伝子が別の遺伝子に異常に融合すると、その遺伝子が「オン」になり、癌を増殖させる信号が発生する可能性があります。

ラロトレクチニブはこれらの異常な信号を抑制し、癌が成長しなくなるようにすることができます。現在、ラロトレクチニブは研究されている唯一の選択的TRK阻害剤です。

プレシジョンメディシン

Vitrakvi（larotrectinib）などの薬は、いわゆる精密医療の重要な要素です。精密医療は、がんを診断および治療するために、人の腫瘍に関する特定の情報（上記の遺伝的変化など）を調べるアプローチです。これは、細胞の種類だけに基づいて癌を治療するための「万能」アプローチとは対照的です。

精密医療の恩恵を受ける可能性のあるがん患者の数は腫瘍の種類によって異なりますが、現在、すべての精密医療療法（ラロトレクチニブを含む）を組み合わせた場合、全体の最大40％から50％で機能すると推定されています。

精密医療の治療オプションは通常、腫瘍の種類に基づいて評価されますが、現在は変化しています。 Keytruda（ペンブロリズマブ）は、がんの種類を超えて使用された最初の精密医療治療であり、現在、ラロトレクチニブは2番目です。

分子プロファイリング

がんの人が精密医療の恩恵を受ける可能性があるかどうかを知るためには、がんの種類やサブタイプだけでなく、存在する根本的な分子的および遺伝的変化を認識することが重要です。たとえば、肺がんの分子検査（遺伝子プロファイリング）は、現在、この病気と診断された大多数の人々（非小細胞肺がんを患っている人）に推奨されています。

次世代シーケンシング

特定の遺伝子変異の検査は特定の癌に対して行われる可能性がありますが、NTRK融合遺伝子などの腫瘍の遺伝子変化を検出するには次世代シーケンシングが必要です。このテストははるかに包括的であり、現在の薬剤で標的となる可能性のある突然変異、遺伝子増幅、および融合（TRK融合など）を探します。

NTRK融合遺伝子は1980年代に発見されましたが、科学者がさまざまな癌にわたってこの遺伝子の存在をテストできるようになったのは、次世代シーケンシングが利用可能になるまででした。

NTRK融合遺伝子などの変化は「腫瘍にとらわれない」と呼ばれ、さまざまな種類の癌に見られる可能性があることを意味します。

副作用

癌治療の副作用は多くの人、特に化学療法に関連するものによく知られています。幸いなことに、ラロトレクチニブに関連する副作用は比較的少なく、軽度でした。副作用は1から5のスケールで評価され、5が最悪です。研究では、患者の93％にグレード1または2に分類される副作用があり、5％にグレード3の症状があり、グレード4または5の影響は認められませんでした。

さらに重要なのは、副作用のために薬を中止する必要のある人が1人もいなかったことであり、この理由で用量を減らす必要があったのはわずか13パーセントでした。しかし、これらの人々の投与量を減らした場合でも、薬の効果はそれほど高くありませんでした。

最も一般的な副作用は次のとおりです。