JAK阻害剤：使用法、薬剤オプション、および副作用 - 関節炎

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JAK阻害剤の概要

ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤は、1つまたは複数のヤヌスキナーゼ酵素（JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2）の活性と応答を阻害する薬剤のグループです。これらの酵素は通常、炎症と自己免疫を促進します。 JAK阻害剤は、酵素シグナル伝達経路を妨害することにより、癌や関節リウマチ（RA）や乾癬性関節炎（PsA）などの炎症性疾患の治療に使用できます。

JAK阻害剤は錠剤の形で提供されます。これは通常、生物学的薬剤の注射や注入を受けるよりも魅力的です。

Jiaqi Zhou / Verywell

現在、米国で入手できるJAK阻害薬はほんの一握りです。

彼らです：

Xeljanz（トファシチニブ）
オルミアント（バリシチニブ）
ジャカフィ（ルキソリチニブ）
リンボク（ウパダシチニブ）

承認されたすべてのJAK阻害剤は、すべてのJAK酵素を標的とします。現在開発パイプラインにある他のいくつかは、特定のJAK酵素に選択的です。

彼らは何をやる

過剰な炎症は、関節リウマチ、癌、その他の炎症状態などの状態で問題になる可能性があります。

サイトカインは、免疫細胞の受容体に付着する炎症性タンパク質です。これは、JAK酵素にシグナルを送り、受容体に化学リン酸を付加します。これにより、シグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）タンパク質が引き付けられます。 STATタンパク質はさらに炎症を増加させます。

このプロセスの過活動は、あらゆる種類の自己免疫疾患、つまり免疫系が体の健康で正常な組織を攻撃する状態にかかりやすくなる可能性があります。

JAK酵素は、自己免疫を生み出し、維持するプロセスの主要な要因です。これらの酵素をブロックすることにより、JAK阻害剤は自己免疫プロセスを阻害し、サイトカインからのメッセージの影響を減らします。これにより、失火した免疫系が落ち着き、炎症が緩和され、その他の関連する症状が緩和されます。

Xeljanz（トファシチニブ）

Xeljanzは、2012年に米国食品医薬品局（FDA）から承認を得ており、このクラスで最も頻繁に処方される医薬品の1つです。

用途

Xeljanxは以下の治療薬として承認されています。

関節リウマチ
乾癬性関節炎
潰瘍性大腸炎

現在、他の用途では承認されていませんが、いくつかの研究により、Xeljanzが以下の治療に効果的である可能性があることが示唆されています。

クローン病
円形脱毛症
白斑
乾癬
アトピー性皮膚炎

薬はこれらおよび他の状態のために適応外使用されるかもしれません。

製剤と投与量

この薬は、5ミリグラム（mg）の錠剤と11mgの徐放錠で入手できます。

進行中の研究

乾癬に対するXeljanxの効果に関する研究は肯定的な結果をもたらしました。

2019年の分析ブリティッシュジャーナルオブダーマトロジートファシチニブを使用した乾癬患者で構成される1つの第2相試験、4つの第3相試験、および1つの長期延長試験からのプールされたデータ。生活の質の向上。

この薬剤は忍容性が高く、安全性と副作用は疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）治療と同様でした。さらに、1日10mgを摂取した参加者は、1日5mgを摂取した参加者よりも大きな改善を示しました。

薬の有効性は、週50回の投与量でメトトレキサートまたは生物学的エンブレル（エタネルセプト）に匹敵しました。高用量は、1週間あたり100mgのエンブレル用量に匹敵しました。

著者らは、Xeljanzは他の全身治療と同様のベネフィットリスクプロファイルを持っており、注射可能な生物製剤よりも経口療法を好む人々にとってより良い選択肢であると結論付けました。

関節リウマチに対するXeljanz

2019年1月版に掲載された研究ランセットJAK阻害剤は、円形脱毛症、つまり髪の毛が斑点状に抜ける自己免疫疾患の最も安全で効果的な治療法であることを示唆しています。これらの薬は、病気の活動に関与する主要なシグナル経路を遮断すると考えられています。

オルミアント（バリシチニブ）

FDAは2018年にOlumiantを承認しました。

用途

Olumiantは、メトトレキサートまたは腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤療法に対して以前は十分な反応がなかった中等度から重度の活動性関節リウマチの成人に承認されています。

ヨーロッパでは、単剤療法（単剤治療）またはメトトレキサートとの併用療法として、成人の中等度から重度の関節リウマチの二次治療として承認されていました。

現時点ではこの使用は承認されていませんが、2020年の研究では、バリシチニブを直接作用型抗ウイルス薬と組み合わせると、COVID-19に関連する感染力、ウイルス複製、および炎症を軽減できることが示唆されました。

バリシチニブは乾癬治療としても研究されています。 2016年の研究では、症状の大幅な改善が報告されましたが、さらに研究が必要です。乾癬への使用は適応外と見なされます。

製剤と投与量

オルミアントは、1日1回服用する2mgの錠剤として入手できます。 FDAは、深刻な副作用を理由に、4mgの投与量を承認しませんでした。研究によると、上気道感染症と高コレステロール値はまれですが、高用量のバリシチニブではより頻繁に見られます。

進行中の研究

で公開された2019年のレポートによると関節炎＆ケア研究、1日4mgの潤滑剤単剤療法は、関節リウマチの人々に効果的な病気のコントロールを提供します。

バリシチニブ単独ではうまく反応しなかった研究の患者は、メトトレキサートが追加されたときに改善された疾患制御を示しました。

ジャカフィ（ルキソリチニブ）

Jakafiは2011年に最初にFDAの承認を受けました。

用途

Jakifiは治療のために承認されています：

原発性骨髄線維症を含む中リスクまたは高リスクの骨髄線維症
真性多血症後の骨髄線維症
ポストエッセンシャル血栓細胞血症骨髄線維症

ルキソリチニブは、他のいくつかの適応症に対して適応外使用される可能性があります。

移植片対宿主病の潜在的な治療法として研究されています。これまでのところ、重度の下痢を患っていない、または他の利用可能な治療法にうまく反応しなかったこの病気の人々で結果は有望です。

また、次の点についても調査中です。

尋常性乾癬
円形脱毛症
再発性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
末梢T細胞リンパ腫

製剤と投与量

この薬は、5mgから25mgの範囲の投与量で錠剤の形で入手できます。血小板減少症、貧血、好中球減少症のリスクがあるため、血小板数は、ジャカフィを開始する前と服用中に監視する必要があります。

進行中の研究

ルキソリチニブ（INCB18424）は、骨髄に影響を与える中リスクまたは高リスクの骨髄線維症の治療、および他の治療が失敗した真性多血症の治療のために開発されました。 JAK1とJAK2を抑制するように設計されています。フェーズ3の研究では、骨髄線維症の症状を緩和する上で大きなメリットがあることが示されています。

2011年後半、骨髄線維症の治療薬として局所ルキソリチニブが承認されました。真性多血症の治療薬として2014年に承認されました。

ルキソリチニブの臨床試験は、尋常性乾癬、円形脱毛症、膵臓癌、および2種類のリンパ腫を治療するために現在進行中です。

リンボク（ウパダシチニブ）

Rinvoqはこのグループの新薬であり、2019年にFDAの承認を受けています。

用途

Rinvoqは、中等度から重度の活動性関節リウマチで、反応が良くなかった、またはメトトレキサートに耐えられなかった成人の治療に承認されています。

以下の治療法として、Rinvoqの研究が進行中です。

クローン病
潰瘍性大腸炎
アトピー性皮膚炎
強直性脊椎炎
乾癬
乾癬性関節炎
炎症性腸疾患

これらの使用はFDAの承認を受けていないため、適応外と見なされます。

製剤と投与量

この薬は15mgの錠剤の形で1日1回服用できます。

進行中の研究

上記の未承認の使用に対する治療法としてのRinvoqの結果は、一般的に肯定的です。

2019年後半に発表された研究によると、ウパダシチニブは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に耐えられない、または反応しなかった活動性強直性脊椎炎の人々に効果的であり、忍容性が良好でした。著者らは、軸性海綿状関節炎タイプの薬剤のさらなる調査を推奨しました。

パイプラインには何がありますか？

パイプライン薬は現在開発およびテストされていますが、FDAの承認はまだ得られていません。これらの薬はすべて、承認のためにFDAに提出する前に、3段階の臨床試験を経る必要があります。

いくつかのJAK阻害剤がパイプラインを通過しており、さまざまな自己免疫状態の治療における安全性と有効性を判断することを目的とした臨床試験が行われています。

フィルゴチニブ（GLPG0634）

Filgotinibは、以下の治療法としてテストされている選択性の高いJAK1阻害剤です。

関節リウマチ
乾癬性関節炎
炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）
HIV疾患

「高度に選択的」とは、特定のJAK酵素の大きなグループではなく、特定のJAK酵素のみをターゲットにすることを意味します。研究者は、これはより少ない副作用でより高い用量を意味する可能性があると仮定しています。

状態

フェーズ3試験は終了しました。 2019年後半に、製造業者は優先審査申請とともに新薬申請（NDA）を提出しました。これにより、承認プロセスがスピードアップする場合があります。

2020年8月、FDAは毒性のためにこの薬を拒否しました。申請書は、ヨーロッパと日本の規制当局にも提出されています。

研究のハイライト

これは、これまでのフィルゴチニブの研究から得られたポイントのサンプルです。

RAの使用：

RAの2つの第2b相試験では、この薬がメトトレキサートとの併用と単剤療法の両方で有効であることが示されています。
フェーズ3の試験では、フィルゴチニブは、生物学的DMARDに反応しなかった、または耐えられなかった活動性RAの患者、およびメトトレキサートを服用したことがない患者に有効であることが示されています。
1年間にわたる第3相試験では、研究の全期間にわたって結果が一貫していることがわかりました。
異なる用量で、異なるRA薬と組み合わせてフィルゴチニブを比較した分析では、100mgまたは200mgとメトトレキサートのいずれかの1日投与量がRAの最も効果的な治療レジメンであることがわかりました。著者らは、重篤な副作用の重大なリスクはないと報告しています。

他の病気への使用：

乾癬性関節炎の場合、2020年の第2相試験では、131人の参加者でフィルゴチニブが健康関連の生活の質を大幅に改善することが示されました。
クローン病については、2017年の第2相試験で、活動性疾患のある人々において、フィルゴチニブがプラセボよりも有意に多くの症状の寛解をもたらしたことが示されました。
別の2020年の研究によると、フィルゴチニブは、HIV疾患の免疫系の活性化を低下させる可能性のある有益な変化をもたらすようです。

ペフィシチニブ（ASP015K）

ペフィシチニブは、JAK1とJAK3の2つの特定の酵素を阻害し、現在、関節リウマチの治療のために研究されています。

状態

フェーズ3の試験が終了し、製造業者はFDAに新薬申請を提出しました。この薬は、日本で関節リウマチの治療薬としてSmyrafのブランド名で承認されています。

研究のハイライト

この薬は、2つの第2b相試験でRAの結果を改善することが示されています。
2つの第3相試験では、ペフィシチニブが他の薬剤にうまく反応せず、中等度から重度の活動性疾患を患っているRA患者の転帰を改善できることが示されています。
研究によると、ペフィシチニブは症状の軽減と関節の損傷の抑制においてプラセボよりも優れています。
それは忍容性が高く、1年間の研究の全期間にわたって一貫した肯定的な結果がありました。

イタシチニブ（INCB039110）

Itacitinibは以下の治療法として調査中です：

尋常性乾癬
慢性移植片対宿主病

COVID-19は免疫系に特定の影響を与えるため、COVID-19の治療法としても提案されています。

状態

尋常性乾癬の治療におけるイタシチニブの有効性と安全性を試験するための第2相試験が現在進行中です。この薬剤は、急性型の状態の試験に失敗したにもかかわらず、慢性移植片対宿主病のフェーズ3に移行しました。

2020年半ばの時点で、COVID-19の研究はまだ始まっていません。

研究ハイライト

2016年に発表された第2相試験では、尋常性乾癬の症状の評価に有意な改善が見られました。

アブロシチニブ（PF-04965842）

アブロシチニブは、以下の治療のために現在調査されている経口選択的JAK1阻害剤です。

尋常性乾癬
成人および青年における中等度から重度のアトピー性皮膚炎
白斑
円形脱毛症
JAK1が関与する自己免疫疾患

状態

この薬はまだ使用が承認されていません。 2020年6月、アトピー性皮膚炎の治療薬としてのアブロシチニブの第2相、第2b相、および第3相臨床試験が開始されました。尋常性乾癬の少なくとも1つの第2相試験が完了しました。その他の潜在的な用途は初期段階にあります。研究の。

研究のハイライト

アブロシチニブは少なくとも1つの第2相試験を完了し、症状が改善し、忍容性が良好であることを示しました。
2017年の英国皮膚科医協会の研究によると、アブロシチニブは忍容性が高く、中等度から重度の尋常性乾癬の症状を改善するのに効果的であることがわかりました。
2018年の研究では、この薬が一般的に炎症性疾患に有益である可能性があることが示唆されました。その年の別の論文は、アブロシチニブが自己免疫疾患について研究されることを示唆する動物研究からの証拠を引用しています。

SHR0302

SHR0302は、選択性の高いJAK1、JAK2、およびJAK3阻害剤であると考えられています。それは以下の可能な治療法として調査されています：

関節リウマチ
強直性脊椎炎
ループス
クローン病
潰瘍性大腸炎
円形脱毛症
アトピー性皮膚炎
筋増殖性腫瘍（血液がんの一種）
肝線維症（肝疾患）

状態

この薬はまだ使用が承認されていません。 2020年5月、米国と中国の研究者は円形脱毛症の第2相臨床試験を開始し、中国の研究者は肝機能障害の第1相試験を開始しました。 2020年6月、強直性脊椎炎の第2相および第3相試験が開始されました。

2019年には、潰瘍性大腸炎とクローン病の第2相臨床試験が開始されました。この薬は、アトピー性皮膚炎の第2相試験にも到達しています。関節リウマチの第3相試験は2022年に終了する予定です。ループスの予備研究が開始されました。

研究のハイライト

これまでのところ、この薬に関する研究はほとんど結論付けられておらず、公表されていません。

中国での2019年の研究では、SHR0302がJAK-STATシグナル伝達経路を変更することにより、筋増殖性新生物の増殖を抑制し、炎症を軽減できることが示唆されました。しかし、これらの効果はジャカフィの効果よりも弱かった。
2016年の研究では、SHR0302が肝星細胞の機能を標的とすることで肝線維症を軽減する可能性があることが示されました。
2016年の研究では、薬物によって誘発された関節炎のラットの免疫機能に、薬物が多くの潜在的に有益な変化をもたらしたことが示されました。