コレステロール仮説の検討

ほとんどの心臓病専門医と脂質専門家は、長い間「コレステロール仮説」に同意してきました。コレステロールの仮説は、簡単に言えば、LDLコレステロールの血中濃度の上昇がアテローム性動脈硬化症の直接の原因であるというものです。したがって、LDLコレステロール値を下げるための行動を取ることは、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを下げるための重要なステップです。

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何十年もの間、専門家は私たちにコレステロール値を下げるように設計された方法で食事を変えるように促し、製薬会社はコレステロールを下げるための薬を開発するために数十億ドルを費やしてきました。コレステロール仮説は、医師や医療産業団地だけでなく、一般の人々にも根付いています。

したがって、多くの脂質の専門家や心臓病専門医が、コレステロールの仮説が結局真実であるかどうかを疑問視していると聞いて、驚くかもしれません。コレステロール仮説をめぐる専門家の間の議論は、大部分が舞台裏で行われ、公の領域では行われていませんが、それは議論の活力と情熱を損なうものではありません。したがって、いくつかの著名な専門家の公の発表にもかかわらず、コレステロール仮説は明らかに「定住科学」ではありません。

コレステロール仮説

コレステロール仮説は、2つの重要な観察に基づいています。最初に、病理学者は、コレステロール沈着物がアテローム性動脈硬化症のプラークの主要な構成要素であることをずっと前に示しました。第二に、疫学研究、特にフラミンガム心臓研究は、コレステロールの血中濃度が高い人は、その後の心血管疾患のリスクが著しく高いことを示しました。

その後、1990年代に、ランダム化臨床試験により、コレステロール値が上昇した人々の選択されたグループが、スタチン薬でLDLコレステロール値が低下したときに臨床転帰の改善を達成したことが実証されました。多くの専門家にとって、これらの試験はコレステロール仮説を一度だけ証明しました。

コレステロール仮説についての新しい質問

しかし、その間に、コレステロール仮説は深刻な問題になりました。スタチン系薬剤を用いたいくつかのランダム化臨床試験はコレステロール仮説を強力に支持し続けていますが、スタチン以外の薬剤を使用してコレステロール値を下げる他の多くのコレステロール低下試験は、臨床的利益を示すことができませんでした。

問題は、コレステロールの仮説が実際に真実である場合、コレステロールを減らすためにどの薬を使用するかは問題ではないということです。コレステロールを下げる方法は、臨床転帰を改善するはずです。

しかし、それは見られたものではありません。ナイアシン、エゼチミブ、胆汁酸封鎖剤、フィブラート、CETP阻害剤、閉経後の女性におけるホルモン補充療法、および低脂肪食によってLDLコレステロールレベルが実質的かつ有意に低下した研究は、一般的にない改善された心血管転帰を示すことができました。実際、これらの試験のいくつかでは、コレステロール値が改善されたにもかかわらず、治療により心血管系の転帰が大幅に悪化しました。

これまでに実施されたコレステロール低下試験の概要として、スタチンによるコレステロール値の低下は心血管系の転帰を改善するように思われますが、他の介入による低下はそうではないと言っても過言ではありません。この結果は、スタチン療法で見られるコレステロール低下の利点がスタチン自体に固有であり、LDLコレステロールを単に低下させるだけでは完全に説明できないことを強く示唆しています。このため、少なくともその古典的な形でのコレステロール仮説は、現在深刻な疑問になっています。

コレステロール仮説についての疑念の高まりは、コレステロールの治療に関する新しいガイドラインの発表により、2013年に非常に一般的になりました。以前のコレステロールガイドラインとの大きなブレークで、2013年版はLDLコレステロールを特定の目標レベルに下げるという推奨を放棄しました。代わりに、ガイドラインは、どの人々がスタチンで治療されるべきかを決定することに単に焦点を合わせました。実際、ほとんどの患者にとって、これらのガイドラインは一般的に、コレステロールを下げるために非スタチン薬を使用することを推奨していません。少なくとも暗黙のうちに、これらのガイドラインは古典的なコレステロール仮説を放棄し、したがって心臓病学コミュニティ内で途方もない論争を引き起こしました。

コレステロール仮説を完全に放棄した場合

コレステロール仮説が死んだと宣言する場合は次のようになります。高LDLコレステロールが本当にアテローム性動脈硬化症の直接の原因である場合、何らかの方法でLDLコレステロールレベルを下げると心血管系の転帰が改善するはずです。しかし、多くの異なるコレステロール低下剤を使用したコレステロール低下臨床試験のスコアの後、この期待される結果は見られたものではありません。したがって、コレステロールの仮説は間違っているに違いありません。

スタチンは、コレステロール低下療法に関しては特別なケースです。スタチンは、コレステロール値を下げることに加えて、心血管系に多くの影響を及ぼします。これらの他の影響（これらを合わせると、アテローム性動脈硬化症のプラークを安定させることになります）は、実際の臨床的利点のほとんどではないにしても、多くを説明できます。これらの他のプラーク安定化特性を持たずにコレステロールを下げる薬は、この種の利益をもたらさないようです。したがって、スタチンはコレステロール値を下げることによって心血管リスクを実際に改善するのではなく、これらの他の非コレステロール効果によって改善している可能性があると仮定するのは合理的です。

多くの医師とかなりの数のコレステロール専門家は、この考え方を受け入れ、コレステロール仮説を完全に放棄する準備ができているようです。

コレステロール仮説を修正するだけの場合

他の専門家（おそらく大多数）は、コレステロール値はそれほど重要ではないという考えに依然として強く反対しています。彼らは、アテローム性動脈硬化症の心血管疾患に関しては、どのようにカットしてもコレステロールが重要であるという単純な事実のために、この見解を保持しています。

アテローム性動脈硬化症のプラークには、コレステロールが含まれているだけです。また、プラークに含まれるコレステロールがLDL粒子によってそこに送達されるという強力な証拠もあります。さらに、血中のLDLコレステロールを非常に低いレベルに下げると、アテローム性動脈硬化症のプロセスを逆転させ、プラークを縮小させることができるという少なくともいくつかの証拠があります。この一連の証拠を考えると、コレステロール値は重要ではないと主張するのは非常に時期尚早のようです。

元のコレステロール仮説はかなり明確に修正する必要がありますが、それが仮説の性質です。仮説は、実用的なモデルにすぎません。詳細を学ぶにつれて、モデルを変更します。この推論によって、コレステロール仮説が放棄されるのではなく、修正される時が来ました。

何に改訂？

コレステロールがアテローム性動脈硬化症のプラークの形成に重要であることは確かなようです。血中のLDLコレステロールの増加はアテローム性動脈硬化症のリスクと強く相関しているが、血中レベルだけではないことも明らかです。

LDLコレステロール値が高い人が重大なアテローム性動脈硬化症を発症しないのはなぜですか？「正常な」LDLコレステロール値を持つ一部の人々が、コレステロールで満たされたアテローム性動脈硬化症のプラークを広範囲に持っているのはなぜですか？ある薬でLDLコレステロール値を下げても結果が改善されるのに、別の薬でLDLコレステロール値を下げても効果がないのはなぜですか？

重要なのはコレステロールの血中濃度だけではなく、コレステロールを運ぶリポタンパク質粒子の種類と挙動でもあることは今や非常に明白です。特に、さまざまなリポタンパク質粒子が血管の内皮と相互作用してプラーク形成を促進（または遅延）する方法と時期です。たとえば、LDLコレステロール粒子にはさまざまな「フレーバー」があることがわかりました。いくつかは小さくて密度の高い粒子であり、いくつかは大きくて「ふわふわした」粒子であり、前者は後者よりもアテローム性動脈硬化症を引き起こす可能性がはるかに高い。さらに、酸化されたLDL粒子は心血管の健康に比較的毒性があり、アテローム性動脈硬化症を悪化させる可能性がはるかに高くなります。私たちのLDL粒子の構成と「行動」は、私たちの活動レベル、私たちが食べる食事の種類、私たちのホルモンレベル、私たちが処方する薬、そしておそらくまだ定義されていない他の要因によって影響を受けるようです。

科学者たちは、さまざまなリポタンパク質粒子について、そしてそれらがさまざまな方法で、さまざまな状況下でどのように振る舞うのかについて、より多くのことを急速に学んでいます。

ある時点で、LDL、HDL、およびその他のリポタンパク質の挙動、つまりそれらが運ぶコレステロールがプラークに組み込まれる時期と量を決定する挙動についての新しい学習を考慮に入れた、新しい改訂されたコレステロール仮説が生まれる可能性があります。。そして、そのような改訂された仮説（有用であるため）は、心血管疾患を減らすためにこれらのリポタンパク質の挙動を変える新しい方法を提案するでしょう。

PCSK9阻害剤はどうですか？

一部の専門家は、PCSK9阻害剤で現在報告されている臨床転帰がコレステロール仮説を救済したと主張しており、特に、これらの結果に照らしてコレステロール仮説を修正する必要はないと主張しています。

これらの試験は、PCSK9阻害剤を最大のスタチン療法に追加すると、通常、超低LDLコレステロールレベルに到達し、これらの低コレステロールレベルで臨床転帰の有意な改善が見られたことを示しました。

しかし、この結果は、古典的なコレステロール仮説がそれによって再確立されることを意味するものではありません。結局のところ、これらの試験で研究された個人は、依然として高用量のスタチン療法を受けていたため、スタチン薬が提供するすべての「余分な」プラーク安定化効果を享受していました。したがって、彼らの臨床反応は「純粋な」コレステロール低下によるものではありませんでした。さらに、PCSK9薬+スタチンで得られた好ましい結果は、他の薬や他の方法でコレステロールを下げることが一般的に利益を示さなかったという事実を否定するものではありません。

PCSK9阻害剤で現在見られている結果にもかかわらず、コレステロール仮説は臨床試験で観察されたものを十分に説明していません。