癌にかかりやすい家族：Li-Fraumeni症候群

Li-Fraumeni症候群（LFS）は、個人がさまざまな異なる癌にかかりやすくなる遺伝的状態です。 LFSの人々は、一般の人々に典型的なものよりも、人生の早い段階でこれらの癌を発症することがよくあります。また、LFSでは2回目以降のがんのリスクが高くなる可能性があります。

この症候群は、人生の早い段階で多種多様な癌、特に肉腫を発症したいくつかの家族で最初に認識されました。さらに、家族は生涯にわたって複数の新しい異なる癌を発症する可能性が高いようでした。フレデリック・リーとジョセフ・フラウメニ・ジュニアは、1969年にこれらの発見を最初に報告した医師であり、それがLFSの名前の由来です。

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なぜ癌のリスクが高いのですか？

Li-Fraumeni症候群の人は、重要な遺伝子の生殖細胞変異として知られているものを受け継いでいるため、がんのリスクが高くなります。TP53.

生殖細胞変異は、影響を受けた個人の両親の生殖細胞系列で発生した遺伝的変化です。つまり、突然変異は最初に卵巣または精巣の細胞で発生し、卵子と精子を生じさせます。これらの細胞の突然変異は、受胎時に卵子と精子が出会って接合子を形成するときに子孫に直接受け継がれることができる唯一の種類の突然変異です。したがって、生殖細胞変異は、新しい子孫の体内のすべての細胞に影響を及ぼします。対照的に、体細胞変異はある時点で個人のどこかで発生します後受胎、またははるかに後で、それらは体内のさまざまな数の細胞に影響を与えます。

LFSの家族における重要な生殖細胞変異は、TP53遺伝子。がん研究の世界では、TP53 遺伝子は非常に重要であるため、「ゲノムの守護者」と呼ばれています。

TP53 は腫瘍抑制遺伝子です。つまり、癌への道の一歩から細胞を保護する遺伝子です。この遺伝子が変異して意図したとおりに機能しない場合、またはその機能が大幅に低下する場合、細胞は癌に進行する可能性があり、多くの場合、他の遺伝的変化と組み合わされます。のテストTP53 生殖細胞変異は、p53とLFSの間の関連が確認された1990年に最初に開発されました。それ以来、全体でほぼ250の突然変異TP53 遺伝子が検出されました。

別の遺伝子hCHK2の変異もLFSに関連しています。ただし、その重要性は不明です。 hCHK2遺伝子は、DNA損傷に応答して活性化される腫瘍抑制遺伝子です。少数の家族だけがこの突然変異を持っており、影響を受けた家族は、TP53突然変異を持つ家族と同様の範囲の悪性腫瘍を持っています。

リスクはどのくらいですか？

全体として、LFSの人は40歳までに癌を発症する可能性が50％、60歳までに90％の可能性があると推定されています。LFSを持っている場合、個人のリスクは部分的に異なりますあなたが男性であるか女性であるかについて、一般的に女性は男性よりもリスクが高いです。

50歳のLFSの男性と女性の癌の生涯リスクを見ると、癌を発症するリスクは次のように分類されます：女性で93％、男性で68％。彼らが癌を発症する場合、女性はまた、より早い年齢でその癌を発症する傾向があります：平均して29歳であるのに対し、男性は40歳です。

Maiらの研究によると、女性のリスクが高いのは主に早期発症の乳がんによるものです。これらの研究者はまた、TP53突然変異、乳がんは断然最も一般的な悪性腫瘍でした。累積乳がん発生率は60歳までに約85％でした。同じ研究では、乳がんのリスクは20代の女性の間に大幅に増加し、20歳から始まる乳がんスクリーニングがLFSの女性にとって良い習慣であることを確認しました。

このレベルのリスクTP53突然変異は、BRCA1およびBRCA2の生殖細胞変異を持つ女性に見られるものに匹敵します。これらの遺伝子は、BRCA1 / 2突然変異および予防的乳房切除術（Angelina Jolieなどの有名人による）の遺伝子検査について報道されたメディアで注目を集めました。

主要ながんは何に関係していますか？

どんな癌もいつでもどんな個人でも発症する可能性があります。ただし、LFSの患者は、早期のがん診断と、以下を含むいくつかの「コア」種類のがんの生涯リスクが高いことが知られています。

骨肉腫—骨から発生する最も一般的な種類のがん
軟部肉腫-脂肪、筋肉、神経、線維組織、血管、深部皮膚組織などの特定の組織から発生するがんの一種
早期発症乳がん
脳腫瘍
白血病—造血細胞の癌
副腎皮質がん—副腎の外層である副腎皮質のがん（副腎は腎臓の上にあり、さまざまなホルモン機能に重要な役割を果たしています）

Kleihuesによる1997年の研究では、LFSで最も一般的に同定された肉腫は骨肉腫であり、症例の12.6％に相当し、脳腫瘍（12％）および軟部肉腫（11.6％）がそれに続きました。軟部肉腫のうち、横紋筋肉腫が最も頻繁に確認されました。報告されている他の頻度の低い肉腫には、線維肉腫（もはや真の実体とは見なされない）、非定型線維肉腫、平滑筋肉腫、眼窩脂肪肉腫、紡錘細胞肉腫、および未分化多形性肉腫が含まれます。血液腫瘍、または血液がん（急性リンパ芽球性白血病やホジキンリンパ腫など）、および副腎皮質がんは、それぞれ4.2％と3.6％の頻度で発生しました。

LFSに典型的な遺伝子変異を有する家族がより多く特定されるにつれて、より多くの癌が関係している。

LFSがんの範囲は、黒色腫、肺、消化管、甲状腺、卵巣、およびその他のがんを含むように拡大しています。

従来の評価に基づくと、軟部肉腫と脳腫瘍を発症するリスクは小児期に最も高いようですが、骨肉腫のリスクは青年期に最も高くなる可能性があり、女性の乳がんのリスクは20歳前後で大幅に増加し、さらに高齢になります成人期。ただし、これらの統計は、がん素因遺伝子の検査の慣行が進化しているため、変更される可能性があります。

Li-Fraumeni症候群はどのように定義されていますか？

この症候群にはさまざまな基準と定義があります。いくつかは他よりも包括的です。古典的なLFSは、45歳より前に肉腫の診断が必要なため、最も制限的な定義ですが、Chompret基準などの後続の定義では、診断時の腫瘍の種類と年齢に関する科学的知識の進化に折りたたまれようとします。

従来のLFS基準：

45歳より前に肉腫（筋肉/骨格/関節/脂肪由来の細胞を含むがんの種類）と診断され、
45歳より前に癌と診断された一親等の親族（親、兄弟、または子供）がいて、
45歳より前に癌と診断された癌または任意の年齢で肉腫と診断された別の一親等または二親等の親族（叔母、叔父などを含む）がいる。

Li-Fraumeni-like（LFL）基準：

LFL基準は、他の種類のがんを含み、45歳以降に診断された一部の親族を含むように、より広いネットをキャストします。使用されている2つの異なる定義があります。
白樺の定義：45歳より前に診断された小児がんまたは肉腫、脳腫瘍、または副腎皮質がんと診断され、典型的なLi-Fraumeniがん（肉腫、乳がん、脳腫瘍、副腎皮質がん、または白血病）は任意の年齢であり、60歳より前のすべてのがんと一親等または二親等の血縁者がいます。
ウナギの定義：Li-Fraumeni関連の悪性腫瘍（肉腫、乳がん、脳腫瘍、白血病、副腎皮質腫瘍、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん）の1度または2度の近親者が2人います。

Chompret基準：

あなたは46歳より前にLi-Fraumeni腫瘍スペクトルに属する腫瘍（軟組織肉腫、骨肉腫、閉経前乳癌、脳腫瘍、副腎皮質癌、白血病、または気管支肺胞肺癌）を持っており、少なくとも1つまたは2番目を持っています-56歳未満のLi-Fraumeni腫瘍（乳がんの場合は乳がんを除く）または複数の腫瘍または
複数の腫瘍（複数の乳房腫瘍を除く）があり、そのうちの2つはLi-Fraumeni腫瘍スペクトルに属し、最初の腫瘍は46歳より前に発生したか
家族歴に関係なく、副腎皮質がんまたは脈絡叢腫瘍と診断されています。

SchneiderらによるLFSのレビューによると、臨床的に（つまり、上記のような定義を使用して）診断された個人の少なくとも70％は、TP53腫瘍抑制遺伝子。

がんの管理

LFSの患者さんががんを発症した場合は、乳がんを除いて定期的ながん治療が推奨されます。乳がんでは、二次乳がんのリスクを軽減し、放射線療法を回避するために、乳腺腫瘤摘出術ではなく乳房切除術が推奨されます。

LFSの患者は、二次放射線誘発性悪性腫瘍のリスクを制限するために、可能な限り放射線療法を避けることをお勧めします。ただし、特定の悪性腫瘍からの生存の可能性を高めるために放射線が医学的に必要であると考えられる場合は、治療を行う医師と患者の裁量で使用することができます。

スクリーニングと監視

FLSのある家族をどのようにスクリーニングし、世話をするべきかについて、専門家がコンセンサスを形成することを求める声が高まっています。残念ながら、科学は急速に進化していますが、そのようなコンセンサスはまだすべての分野に存在していません。

有害な頻度TP53 一般集団における突然変異は不明であり、FLSの真の頻度は不明です。見積もりは5,000人に1人から20,000人に1人の間で異なります。より多くの家族が受けるにつれてTP53テストを行うと、LFSの真の普及率が明らかになる可能性があります。

乳がんリスクへの取り組み

米国では、全米総合がんネットワーク（NCCN）のガイドラインにより、FLSが20〜29歳の患者には年間乳房MRIが、30〜75歳の年間MRIおよびマンモグラフィが推奨されています。オーストラリアでは、国のガイドラインが両側乳房切除術を提供することを推奨しています。それ以外の場合は、20〜50年の年1回の乳房MRIが推奨されます。 Schonらは、リスクを低減する両側乳房切除術または乳房スクリーニングの選択肢は、がんのない女性で、TP53 遺伝子。

NCCNの推奨事項

乳がんリスクは20年後に大幅に増加するという発見に基づいて、両側乳房切除術は20歳から検討する必要があるという推奨事項が含まれています。年間乳がんリスクは40〜45歳頃にピークに達し、その後減少するため、両側乳房切除術は60年以上女性に利益をもたらす可能性は低いです。

18歳から始まる乳房の認識、定期的で一貫した乳房の自己検査。
20歳から始まる6〜12か月ごとの臨床乳房検査
20〜29歳、コントラストのある毎年の乳房MRIスクリーニング
30〜75歳、トモシンセシスを考慮した造影剤とマンモグラムによる毎年の乳房MRIスクリーニング
75歳を超える年齢の場合、管理は個別に検討する必要があります。
の女性のためにTP53乳がんの治療を受けており、両側乳房切除術を受けていない突然変異は、毎年の乳房MRIとマンモグラムによるスクリーニングを上記のように継続する必要があります。
リスク低減乳房切除術の選択肢が議論されるとき、保護の程度、年齢別のがんリスクの程度、再建の選択肢、および他のがんの競合するリスクに関して助言が必要です。リスク低減乳房切除術を受けることの心理社会的、社会的、および生活の質の側面は、そのような議論に含まれるべきです。

その他のがんリスクへの対処

NCCNの推奨事項

まれな癌および6〜12か月ごとの癌生存者における二次悪性腫瘍の疑いの高い指標を伴う神経学的検査を含む包括的な身体検査。
結腸内視鏡検査および上部内視鏡検査は、25歳または家族で最も早い既知の結腸癌の5年前（どちらか早い方）から2〜5年ごとに行われます。
18年から始まる年次皮膚科検査。
毎年恒例の全身MRI
毎年の脳MRIは、全身MRIの一部として、または個別の検査として実施される場合があります。

他の形態のスクリーニングおよび監視

15人中3人で腫瘍を検出した、LFSの成人を対象とした陽電子放出断層撮影（FDG-PET）/ CTスキャンのパイロット試験がありました。これらのPET-CTスキャンは、特定の腫瘍を見つけるのに最適ですが、実行されるたびに放射線被曝も増加するため、このスキャン方法は中止され、成人の全身MRIに移行しました。TP53有害な亜種。

いくつかの研究グループは、迅速な全身MRI、脳MRI、腹部超音波検査、および副腎皮質機能の臨床検査を含む集中的なスクリーニングプログラムの使用を開始しました。この種のサーベイランスプログラムは、症状が現れる前に腫瘍を検出することでLFS患者の生存率を改善する可能性がありますが、この種のレジメンがLFSの成人と子供に有効であることを示すにはさらに研究が必要です。

LFSの患者は、がんサーベイランスに対する態度について質問されており、ほとんどの人が、腫瘍を早期に発見するためのサーベイランスの価値を信じているようです。彼らはまた、定期的な監視プログラムへの参加に関連する統制感と安心感を報告した。