レトロウイルスとは何ですか？

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、遺伝子がデオキシリボ核酸（DNA）ではなくリボ核酸（RNA）でコードされているレトロウイルスです。

レトロウイルスは、感染、複製、病気の原因となる点で従来のウイルスとは異なります。

HIVは、このクラスで2つしかないヒトレトロウイルスの1つであり、もう1つはヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV）です。

タナプラソンシン/ゲッティイメージズ

レトロウイルスとは何ですか？

HIVとHTLVは家族のグループIVRNAウイルスとして分類されますレトロウイルス科。それらは、遺伝物質を細胞に挿入し、それ自体を複製するためにその遺伝的構造と機能を変更することによって機能します。

HIVはさらに、CD4と呼ばれる特定のタンパク質に結合するレトロウイルスの一種であるレンチウイルスとして分類されます。

レトロウイルス科ウイルスは哺乳類（人間を含む）や鳥に感染し、免疫不全障害や腫瘍を引き起こすことで知られています。

それらの明確な特徴は、RNAをDNAに転写する逆転写酵素と呼ばれる酵素です。

ほとんどの場合、細胞はDNAをRNAに変換するため、さまざまなタンパク質に変換できます。しかし、レトロウイルスでは、このプロセスは逆に起こり（したがって「レトロ」部分）、ウイルスのRNAがDNAに変換されます。

HIVがどのように感染するか

HIVはHTLVとは異なり、後者はデルタレトロウイルスです。どちらも逆転写を特徴としていますが、レンチウイルスは積極的に複製しますが、デルタレトロウイルスは、感染が確立されるとアクティブな複製が最小限に抑えられます。

HIVが体内の他の細胞に感染するために、HIVは7段階のライフ（または複製）サイクルを経て、宿主細胞をHIV生成工場に変えます。何が起こるかです：

1. 結合：CD4細胞を見つけて攻撃した後、HIVはCD4細胞の表面の分子に付着します。
2. 融合：細胞が結合すると、HIVウイルスエンベロープがCD4細胞膜と融合し、HIVがCD4細胞に侵入できるようになります。
3. 逆転写：CD4細胞内に到達した後、HIVは逆転写酵素を放出し、それを使用してRNAをDNAに変換します。
4. 統合：逆転写により、HIVはCD4細胞の核に入る機会が与えられ、内部に入ると、インテグラーゼと呼ばれる別の酵素が放出され、ウイルスDNAを宿主細胞のDNAに挿入するために使用されます。
5. 複製：HIVがホストCD4細胞のDNAに組み込まれると、CD4細胞内にすでにある機構を使用して、HIVを増やすための構成要素であるタンパク質の長鎖を作成し始めます。
6. 組み立て：ここで、ホストCD4細胞によって製造された新しいHIV RNAおよびHIVタンパク質が細胞の表面に移動し、未成熟な（非感染性の）HIVを形成します。
7. 出芽：この未熟なHIVは、別のCD4細胞に感染することができず、宿主のCD4細胞から追い出されます。そこで、プロテアーゼと呼ばれる別のHIV酵素を放出します。これは、未成熟なウイルスの長いタンパク質鎖を分解します。そうすることで、成熟した、そして今では感染性のウイルスを作成し、他のCD4細胞に感染する準備ができています。

治療のターゲット

上記の複製のメカニズムを理解することにより、科学者はHIVライフサイクルの特定の段階を標的にしてブロックすることができます。

複製する能力を破壊することにより、ウイルス集団を検出できないレベルに抑えることができます。これは、HIV抗レトロウイルス薬の目標です。

現在、HIVの治療に使用される抗レトロウイルス薬には、ブロックするライフサイクルの段階ごとにグループ化された9つの異なるクラスがあります。

エントリー/アタッチメント阻害剤

彼らがすること：HIVの外表面のタンパク質に結合し、HIVがCD4細胞に入るのを防ぎます。

このクラスの薬：Fostemsavir

付着後抑制剤

彼らがすること：HIVが細胞に入る必要がある特定の免疫細胞の表面のCD4受容体をブロックします。

このクラスの薬：Ibalizumab-uiyk

融合阻害剤

彼らがすること：HIVが免疫系のCD4細胞に入るのを阻止します。

このクラスの薬：エンフビルタイド

CCR5拮抗薬

彼らがすること：HIVが細胞に入る必要がある特定の免疫細胞の表面のCCR5補助受容体をブロックします。

このクラスの薬：マラビロック

ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）

彼らがすること：逆転写酵素、HIVがそれ自身のコピーを作る必要がある酵素をブロックします。

このクラスの薬剤：アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ジドブジン

非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）

彼らがすること：HIVがそれ自身のコピーを作る必要がある酵素である逆転写酵素に結合し、後でそれを変える。

このクラスの薬：ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン

プロテアーゼ阻害剤（PI）

彼らがしていること：HIVが自分自身のコピーを作るために必要な酵素であるHIVプロテアーゼをブロックします。

このクラスの薬：アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、サキナビル、ティプラナビル

インテグラーゼ鎖転移阻害剤（INSTI）

彼らがしていること：HIVが自分自身のコピーを作るために必要な酵素であるHIVインテグラーゼをブロックします。

このクラスの薬：カボテグラビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル

薬物動態エンハンサー（「ブースター」）

彼らがしていること：HIV治療に使用され、HIVレジメンに含まれるHIV薬の効果を高めます。

このクラスの薬：Cobicistat

すべてを実行できる抗レトロウイルス薬が1つないのはなぜですか？

HIVの遺伝的多様性が高いため、ライフサイクルのさまざまな段階をブロックし、永続的な抑制を確実にするために、抗レトロウイルス療法の併用が必要です。現在まで、単一の抗レトロウイルス薬でこれを行うことはできません。

課題と目標

レンチウイルスは積極的に複製します—急性感染の間の倍加時間は0。65日です—しかし、その複製プロセスはエラーを起こしやすいです。これは、突然変異率が高いことを意味し、その間に複数のHIV変異体が1日以内に人に発生する可能性があります。

これらの亜種の多くは実行不可能であり、生き残ることができません。他のものは実行可能であり、ワクチンの治療と開発に課題をもたらします。

薬剤耐性

HIVを効果的に治療するための1つの重要な課題は、人が抗レトロウイルス薬を服用している間に変異して繁殖するウイルスの能力です。

これはHIV薬剤耐性（HIVDR）と呼ばれ、現在の治療オプションの有効性と、HIVの発生率、死亡率、罹患率を減らすという目標を損なう可能性があります。

野生型HIV

HIVの薬剤耐性は、「野生型」HIVとして知られるものの結果として発生する可能性があります。これは、他の変異体が生き残れないときに生き残ることができるという事実のおかげで、未処理のウイルスプール内の主要な変異体です。

ウイルス集団は、人が抗レトロウイルス薬を服用し始めて初めてシフトし始めることができます。

未治療のHIVは非常に迅速に複製し、突然変異を含むことが多いため、たとえその人が抗レトロウイルス薬を服用していても、宿主細胞に感染して生き残ることができる突然変異が形成される可能性があります。

薬剤耐性変異が優性変異体になり、増殖する可能性もあります。さらに、治療の順守が不十分な結果として耐性が発生し、多剤耐性と治療の失敗につながる可能性があります。

時々、人々が新たにHIVに感染すると、感染した人からウイルスの耐性株を継承します。これは感染耐性と呼ばれます。新たに感染した人が、いくつかのクラスのHIV薬に対して深い多剤耐性を継承する可能性さえあります。

新しいHIV治療は、突然変異に対するより多くの保護を提供します

Viramune（ネビラピン）やSustiva（エファビレンツ）のようないくつかの古いHIV薬は、単一の突然変異でHIV耐性を発症する可能性がありますが、新しい薬は失敗が発生する前に多数の突然変異を必要とします。

ワクチン開発

広く効果的なHIVワクチンを作成する上での最も重要な障害の1つは、ウイルス自体の遺伝的多様性と多様性です。研究者は、HIVの単一の株に焦点を合わせることができる代わりに、それが非常に迅速に複製するという事実を説明しなければなりません。

HIV複製サイクル

HIVの複製サイクルには24時間強かかります。

また、複製プロセスは高速ですが、最も正確ではありません。毎回多くの変異コピーを生成し、ウイルスがさまざまな人の間で伝染するにつれて、それらが組み合わさって新しい株を形成します。

たとえば、HIV-1（HIVの単一株）には、地理的にリンクされた13の異なるサブタイプとサブサブタイプがあり、サブタイプ内で15％から20％の変動があり、サブタイプ間で最大35％の変動があります。

これはワクチンを作成する上での課題であるだけでなく、変異株のいくつかはARTに耐性があるため、ウイルスのより攻撃的な変異を持っている人もいます。

ワクチン開発におけるもう1つの課題は、HIV感染の初期段階で確立され、ARTの効果だけでなく、免疫検出からウイルスを効果的に「隠す」ことができる潜在リザーバーと呼ばれるものです。

これは、治療が中止された場合、潜在的に感染した細胞が再活性化され、細胞が再びHIVに感染し始める可能性があることを意味します。

ARTはHIVレベルを抑制することはできますが、潜在的なHIVリザーバーを排除することはできません。つまり、ARTはHIV感染を治療することはできません。

潜在的なHIVリザーバーの課題

科学者が潜在的なHIVリザーバーを「クリア」できるようになるまで、ワクチンや治療アプローチによってウイルスが完全に根絶される可能性はほとんどありません。

長期的なHIV感染に伴う免疫力の低下という課題もあります。これは、ウイルスを認識して適切な応答を開始する免疫システムの能力が徐々に失われることです。

あらゆるタイプのHIVワクチン、AIDS治療法、またはその他の治療法は、免疫の消耗を考慮して作成し、時間の経過とともに低下する人の免疫系の能力に対処し、相殺する方法を見つける必要があります。

HIVワクチン研究の進歩

しかし、「キックアンドキル」と呼ばれる実験戦略を含む、ワクチン研究にはいくつかの進歩がありました。潜伏期逆転剤とワクチン（または他の滅菌剤）の組み合わせが、「キックアンドキル」（別名「ショックアンドキル」）として知られる治癒的で実験的な戦略で成功することが期待されています。

基本的に、これは2段階のプロセスです。

1. まず、潜伏期逆転剤と呼ばれる薬を使用して、免疫細胞に隠れている潜在的なHIVを再活性化します（「キック」または「ショック」部分）。
2. 次に、免疫細胞が再活性化されると、体の免疫系（または抗HIV薬）が再活性化された細胞を標的にして殺すことができます。

残念ながら、待ち時間を逆転させるエージェントだけでは、ウイルスリザーバーのサイズを縮小することはできません。

さらに、これまでで最も有望なワクチンモデルのいくつかは、広く中和する抗体（bNAb）を含みます。これは、HIV変異体の大部分を標的とすることができるまれなタイプの抗体です。

BNAbは、いくつかのHIVエリートコントローラーで最初に発見されました。ARTなしでウイルス複製を抑制する能力があり、病気の進行の証拠を示さない人々です。 VRC01のようなこれらの特殊な抗体のいくつかは、HIV変異体の95％以上を中和することができます。

現在、ワクチン研究者はbNAbの産生を刺激しようとしています。

サルを含む2019年の研究は有望であることを示しています。 HIVワクチンのシングルショットを受けた後、試験に参加した12匹のサルのうち6匹が、感染を大幅に遅らせる抗体を開発し、2つのケースではそれを予防しました。

このアプローチはまだ人間の治験の初期段階にありますが、2020年3月に、科学者が初めて人間の細胞にbNAbを生成させるワクチンを考案することができたことが発表されました。

これは注目に値する進展であり、これまでの数年間の研究は、堅牢または特定のbNAb応答の欠如によって妨げられてきました。

遺伝子治療におけるHIVベクター

不活化HIVは現在、次のような他の病気を治療するための潜在的なデリバリーシステムとして検討されています。

• 白血病
• 重症複合免疫不全症（SCID）
• 異染性白質ジストロフィー

科学者たちは、HIVを非感染性の「ベクター」に変えることで、ウイルスを使用して、HIVが優先的に感染する細胞に遺伝暗号を提供できると信じています。

ベリーウェルからの一言

レトロウイルスがどのように機能するかをよりよく理解することにより、科学者は新薬を開発することができました。

しかし、今では以前には存在しなかった治療の選択肢がありますが、HIVとともに長く健康的な生活を送るための最良のチャンスは、定期的な検査によってできるだけ早く診断されることです。

早期診断とは、HIVに関連する病気の減少や平均余命の延長は言うまでもなく、治療への早期アクセスを意味します。