PIK3CA遺伝子変異は、腫瘍の成長を促進するように見える一部の乳がん（および他のがん）に見られる遺伝的変化です。この遺伝子によって産生されるタンパク質であるPIK3（ホスホイノシチド3-キナーゼ）は、転移性乳がんの増殖を止めることを期待して広く研究されてきたシグナル伝達経路の一部です。 PIK3CA遺伝子変異は乳がんで一般的であり、腫瘍の約30％から40％で発生し、最も一般的にはエストロゲン受容体陽性乳がんで見られます。
トーマスバーウィック/ゲッティイメージズ変異は、がんの発症、進行、およびHER2陽性乳がん患者のHER2標的療法や化学療法などのいくつかの治療に対する耐性において重要であるように思われます。突然変異は過去に予後不良と関連していると考えられていましたが、少なくとも診断後の最初の10年間は、ホルモン受容体陽性乳がんの予後が良好であることを示している可能性があります。
2019年、閉経後の女性と、PIK3CA変異が陽性であるホルモン受容体陽性の転移性乳がんの男性に対して、Piqray（アルペリシブ）という薬が承認されました。この設定で使用した場合、PiqrayとFaslodex（フルベストラント）の組み合わせは、ホルモン療法を進めていた人々の無増悪生存期間をほぼ2倍にしました。
PIK3変異
癌細胞の遺伝的変化（ゲノム変化）を理解することは、研究者が癌がどのように成長し広がるかをよりよく理解するのに役立つだけでなく、腫瘍の成長を制御できる薬の標的を提供するかもしれません。
癌細胞は、正常な細胞の一連の突然変異または他の遺伝的変化が、抑制されずに成長する細胞につながるときに発生します。すべての突然変異が癌において重要であるわけではありません。
PIK3変異は、遺伝子の変化によって生成されるタンパク質という点で「ドライバー変異」と見なされますドライブ細胞の成長。
癌細胞の遺伝的変化は、細胞が死を回避し（アポトーシス）、代謝を変化させ、自由になって体の他の部分に移動する（転移する）能力を高めるのにも役立ちます。
癌の増殖に関与するシグナル伝達経路のいくつかに精通している人にとって、PIK3CAはP13K / AKT / mTOR経路にあります。これは、細胞増殖のさまざまなプロセスに関与する経路です。
PIK3CA変異に関連する状態と癌
遺伝子検査が利用可能になり、素因癌に、駆動する遺伝子突然変異について話します成長がんの割合は非常に混乱する可能性があります。これは、これらの変異を2つのカテゴリに分類することで理解しやすくなります。
- 生殖細胞変異（遺伝性）：生殖細胞変異は、受胎時（遺伝性）から存在し、体内のすべての細胞に見られる遺伝的変化です。これらの変異は癌のリスクを高める可能性がありますが、通常は癌の治療の対象にはなりません。 BRCA変異は生殖細胞変異の一例です。ほとんどの生殖細胞変異（BRCA遺伝子の変異など）は、腫瘍抑制遺伝子、損傷したDNAを修復するように機能するタンパク質をコードする遺伝子（環境毒素など）で発生するか、修復できない細胞を排除して修復できるようにします。 tは癌細胞に発達します。
- 体細胞（後天性）突然変異：PIK3CA突然変異などの突然変異は体細胞突然変異と見なされ、細胞が癌細胞になる過程で獲得されます。それらは、癌の影響を受けた組織または臓器にのみ見られ、体の他の細胞には見られません。それらは遺伝性とは見なされず、母親または父親から子供に受け継がれることはありません。これらの突然変異を標的とする薬剤（標的療法）が利用できる場合、その突然変異は「標的可能な」（治療可能な）突然変異または遺伝的変化と呼ばれます。
多くの乳がんで役割を果たすことに加えて、PIK3CA変異は、他の12のがんで、特に子宮がん、膀胱がん、結腸がん、頭頸部がんで認められています。
体細胞のPIK3CA変異が初期発生（胚発生）で発生すると、組織の異常増殖を特徴とする多くのまれな障害につながる可能性があります。突然変異のタイミングは、異常増殖障害のタイプに影響を与えます。軽度または重度の障害で、指の肥大から脚の肥大、大血管の大規模な肥大までさまざまです。
驚くべきことに、これらの異常増殖障害を持つ人々の癌の発生率は増加していません。 PIK3CA変異は、脂漏性角化症などの一部の良性皮膚状態でも認められています。
歴史
PIK3CA遺伝子によってコードされる酵素であるホスホイノシチド3-キナーゼ（P13K）は、1988年に細胞増殖のシグナル伝達物質として最初に発見され、2004年に固形癌で最初に発見されました。多くの癌における一般的な「ドライバー」遺伝子変化であることが指摘されています。
転移性乳がんの治療のためにP13Kを標的とする多くの異なる薬剤が研究されてきましたが、この酵素の特定のサブユニット（アルファサブユニット）を標的とする薬剤が転移性の一部の人々に有効であることがわかったのはつい最近のことです。乳がんですが、適度な毒性があります。
内分泌療法が進行した閉経後の女性と転移性乳がんの男性に対して、Piqray（アルペリシブ）という薬が2019年5月に承認されました。
乳がんにおけるPIK3CA変異の役割
乳がんにおけるPIK3CA変異について議論する際には、この変異が他の遺伝的変化（HER2など）と共存する可能性があることに注意することが重要です。
PIK3CA変異が乳がんに関与すると考えられているいくつかの方法は次のとおりです。
- 乳がんの発症：PIK3CA変異は、発がん、またはそもそもがんが発生するプロセスにおいて重要な役割を果たしているようです。これは、ステージ0の乳がんまたはDCIS（非浸潤性乳管がん）に高頻度のPIK3CA変異があるように見えるという事実によって裏付けられています。
- 細胞死の回避：PIK3CA変異は、プログラムされた細胞死（アポトーシス）を回避する乳がん細胞の能力に関連していると考えられています。
- 広がる能力：PIK3CA変異（生成されたタンパク質）は、癌細胞が自由に壊れて他の領域に移動する能力（転移）を高める可能性があります。
- 治療抵抗性：PIK3CA変異は、乳がんのホルモン療法に対する抵抗性（内分泌抵抗性）、標的療法（特にHER2標的療法）に対する抵抗性、および一部の化学療法薬に対する抵抗性と関連している可能性があります。
有病率とホットスポット
乳がん全体におけるPIK3CA変異の有病率は、いくつかの研究で推定されています。 2018年の研究では、組織生検の34.1％から41.1％、リキッドバイオプシーの27.5から43.3％で変異が検出されました。ただし、個々の乳がんがPIK3CA変異を有する可能性は、受容体の状態によって異なります。がん。
突然変異の約80％は、遺伝子の3つの「ホットスポット」（H1047R、E545K、およびE542K）で発生します。
早期乳がんの特徴
に発表された2018年のレビューによると、早期乳がんのPIK3CA変異に関連するいくつかの特徴があります臨床腫瘍学ジャーナル。
- 受容体の状態：PIK3CA変異は、エストロゲン受容体陽性（ER +）の腫瘍でより頻繁に見られ、HER2陽性（HER +）の腫瘍ではあまり見られません。この研究では、PIK3CA変異がER + / HER2-腫瘍の37％、HER2 +腫瘍の22％、ER- / HER2-腫瘍の18％で発見されました。
- 診断時の年齢：PIK3CA変異を有する腫瘍のある人の年齢はわずかに年上です（61歳対58.4歳）。
- 腫瘍グレード：PIK3CA変異を有する乳房腫瘍は、変異を持たない乳房腫瘍よりも攻撃性が低い（腫瘍グレードが低い）傾向があります。
- 腫瘍の大きさ：PIK3CA変異がある腫瘍は、変異がない腫瘍よりも小さいサイズで診断される傾向があります。
- 予後：PIK3CA変異を有する乳がん患者は、追跡調査の初期、特に診断後の最初の5年間は無病生存率が高いことがわかったが、これは全生存率には当てはまらなかった。言い換えれば、PIK3CA変異は、診断後の早い段階で（特にキナーゼドメインH1047Rで）より良い予後と関連しているように見えますが、少なくとも現在入手可能なデータでは、長期予後に有意な影響を与えるとは思われません。乳がんと。これは再発のタイミングに関連している可能性があり、PIK3CA変異が陽性の転移性乳がんの患者を治療するための薬剤が利用できるようになったため、変更される可能性があります。
- 再発のタイミング（早期対後期）：PIK3CA変異は、エストロゲン受容体陽性乳がんの患者によく見られ、この状況では後期乳がんの再発（場合によっては数十年後）がより一般的であることが現在知られています。最近の証拠によると、ホルモン陽性の乳がんは、診断後5年から10年で、最初の5年よりも実際に再発（再発）する可能性が高いことが示唆されています。 PIK3CA変異を有する乳房腫瘍を有する人々では、無再発生存期間は、診断から診断後5年までの期間で変異がない人々よりも良好であり、診断後5年から10年までの期間でわずかに良好ですが、 10年後の予後は影響を受けません。
乳がん治療に対するPIK3CA変異の影響
PIK3CA変異は、受容体の状態と使用される治療の種類に応じて、乳がん治療に対する反応の改善と低下の両方に関連しています。
HER2陽性乳がん
2014年の研究では、PIK3CA変異を伴うHER2陽性乳がん（研究対象のがんの21.4％）は、ネオアジュバント化学療法（手術前に行われる化学療法）とHER2標的療法の組み合わせで治療した場合に完全な病理学的反応を達成する可能性が低いことがわかりました化学療法は、タキソール（パクリタキセル）などのタキサンとアドリアマイシン（ドキソルビシン）などのアントラサイクリンの組み合わせでした。
これは、ハーセプチン（トラスツズマブ）とタイケルブ（ラパチニブ）の両方の2つのHER2標的療法薬で治療された人々にも当てはまりました。とはいえ、無病生存率と全生存率は、突然変異がある場合とない場合の両方で類似していた。
その後のいくつかの研究では、特にHER2陽性とエストロゲン受容体陽性の両方の腫瘍を患っている人々で同様の結果が見られました。
転移性エストロゲン受容体陽性乳がん
2019年の研究では、H1047RドメインにPIK3CA変異を有する腫瘍を有する転移性ER +乳がんの人々は、薬剤Afinitor（エベロリムス）に対してより感受性が高い（よりよく反応する）ことがわかりました。AfinitorはmTOR阻害剤として分類される薬剤です。 。
特に突然変異を標的とする治療が利用可能になりました。
テスト
PIK3CA変異の検査は、組織のサンプル（生検から）または血液サンプル（リキッドバイオプシー）のいずれかで行うことができます。リキッドバイオプシーは侵襲性が低いですが、検査が陰性の場合は、突然変異を探すために組織生検が推奨されます。
PIK3CA変異を有する転移性乳がん（MBC）の患者に対するPiqrayの承認に加えて、コンパニオン診断テストTherascreenが承認されました。誰がPiqrayに反応するかを決定することに加えて、検査は早期乳がんの予後を予測し、他の治療への反応を予測するのに役立つかもしれません。
PIK3CA変異を伴うMBC用のPiqray（Alpelisib）
最近まで、P13Kを標的とした転移性乳がんの治療薬が評価されていました。残念ながら、これらの治療法（酵素のすべてのサブユニットを標的とした）の毒性は利益を制限しました。
薬剤Piqray（アルペリシブ）は、2019年に乳がんに対して承認された最初のP13K阻害剤でした。以前の薬剤とは異なり、Piqrayは通常活性化される唯一のサブユニットであるαサブユニット（P13Kαサブユニット特異的阻害剤）のみを標的とします。
New England Journal of Medicineに掲載された2019年の第3相臨床試験（SOLAR-1）では、PiqrayとFaslodex（フルベストラント）の組み合わせにより、PIK3CA変異が陽性の転移性乳がん患者の無増悪生存率が5.7からほぼ2倍になりました。数ヶ月から11.0ヶ月。
Piqrayは現在、タモキシフェンやアロマターゼ阻害剤などの内分泌（ホルモン）療法が進行している閉経後の女性およびエストロゲン受容体陽性の転移性乳がんの男性に承認されています。最も一般的な副作用には、高血糖（高血糖）、発疹、下痢などがあります。
ベリーウェルからの一言
成長を促進する乳がんに存在する突然変異を特定することは、これらのがんの行動、治療に対する潜在的な反応、および転移性乳がんの無増悪生存期間を改善することがわかっている薬剤の資格があるかどうかを予測するのに役立つ可能性があります。早期乳がんの治療には多くの進歩が見られますが、転移性乳がんの治療は依然として困難であり、生存率の中央値はわずか3年です。このような進行期のがんの治療法の進歩を見るのは心強いことであり、生存率を改善するためには必要です。
