がんの精密医療とは何ですか？

がん治療への万能のアプローチとは対照的に、精密医療は、病気を診断して治療するために人の腫瘍に関する特定の情報を調べるアプローチです。歴史的に、癌の治療法は、主に顕微鏡で見られる癌細胞の種類によって異なりました。

ヒトゲノムと免疫学をさらに理解することで、癌の成長における特定の分子変化と経路、または癌が免疫系を回避することを学んだ方法を標的とするように設計された多くの新しい治療法が開発されました。遺伝子プロファイリングと次世代シーケンシングは、医師がこれらの変化を直接標的とする治療に反応する可能性のあるこれらのがんの種類を持つ人々のサブセットを見つけるのに役立ちます。

現在、癌の40〜50パーセントが精密医療で治療される可能性があると考えられています。

以下では、精密医療がどのように機能するか、必要な検査、およびこのように癌に使用されている薬のいくつかの例について詳しく説明します。

定義

過去には、癌は主に細胞の種類によって分けられ、おそらく肺などの特定の臓器で発生する癌の主な種類は2つまたは3つでした。私たちは今、すべての癌が独特であることを知っています。部屋にいる200人が肺がんにかかっているとしたら、分子の観点からすると、200種類のユニークながんになります。急速に分裂する細胞を排除する治療法である化学療法とは異なり、精密医療には、癌の増殖方法（標的療法）または免疫系を回避する方法（免疫療法薬）のいずれかを標的とする新しい治療法が含まれます。

国立がん研究所は、精密医療を、人の遺伝子、タンパク質、環境に関する情報を使用して病気を予防、診断、治療する医療の一形態と定義しています。

がんの場合、精密医療は人の腫瘍に関する特定の情報を使用して、診断、治療の計画、治療の効果の確認、または予後の確認を支援します。精密医療の例には、HER2陽性乳がん細胞などの特定の種類のがん細胞を治療するための標的療法の使用や、がんの診断に役立つ腫瘍マーカー検査の使用が含まれます。

ファーマコゲノミクスは、腫瘍の特定の遺伝的変化を治療するための薬を見つけることに焦点を当てた個別化医療の分野です。

精度とパーソナライズ

精密医療という用語とやや古い用語の個別化医療という用語は、同じ意味で使用されることがあります。違いは、古い用語は、治療が各人のために特別に設計されたことを意味していたということです。対照的に、精密医療では、治療は遺伝的要因、環境、ライフスタイルに基づいた腫瘍の異常に焦点を当てています。

どのくらいの頻度で使用できますか？

精密医療の選択肢が利用可能かどうか、そしてそれらが影響を与える可能性のある人数は、がんによって異なります。たとえば、国際肺がん学会によると、肺がん患者の約60％が、精密医療で利用できる治療法がある可能性のある遺伝的特徴を持つ腫瘍を持っています。より多くのことが知られているように、これらの数は増加する可能性があります。

ここでは癌に焦点を当てていますが、精密医療が使用されている他の医療分野もあります。簡単な例は、輸血の前に人の血液を検査することです。

診断テスト

腫瘍を精密医療療法（薬理ゲノミクス）で治療する前に、その腫瘍の分子特性を定義する必要があります。顕微鏡でがん細胞を観察するなどの従来の検査とは異なり、腫瘍は分子レベルで分析する必要があります。

分子プロファイリングは、癌の最大の弱点として機能する突然変異や再配列など、癌細胞の遺伝的変化を探します。具体的には、この種のプロファイリングは、腫瘍の成長を促進したり、腫瘍経路に信号を送ったりするタンパク質をコードする遺伝子の変異やその他の変化を探します。

次世代シーケンシングは、分子プロファイリングよりも複雑です。さまざまな癌に関連している可能性のある多種多様な遺伝的変化を探します。

がん細胞の突然変異について話すことは、議論される2つの異なるタイプの突然変異があるため、非常に混乱する可能性があります。

1. 後天的な突然変異。これらは、腫瘍の分子プロファイリングで検出される変異です。それらは、細胞が癌細胞になる過程で出生後に発生します。突然変異は、体のすべての細胞ではなく、癌細胞にのみ存在し、ここで説明する標的療法の「標的」です。
2. 遺伝性突然変異（生殖細胞変異）。これらは出生時から存在し、場合によっては、癌を発症するリスクを高める可能性があります。これらの突然変異は、人が癌の素因を持っているかどうか、またはそれが家族で発生するかどうかを知るために最も頻繁にテストされますが、それらは標的療法で対処されていません。

とはいえ、いくつかの遺伝的変異が腫瘍の行動に影響を与える可能性があることを私たちは学んでいます。したがって、この情報に基づく腫瘍の治療（家族性突然変異の検査を含む）は、精密医療の見出しに分類されます。

分子プロファイリングと次世代シーケンシングは、標的療法に反応する可能性のある腫瘍細胞の遺伝的変化を探します。しかし、もう1つの主要な新しい治療法は免疫療法です。これは、免疫システムを強化することによって単純に機能する薬です。

たとえば、肺がんでは、現在、進行性疾患に対して承認されている4つの免疫療法薬があります。ただし、これらがすべての人に役立つわけではありません。

免疫療法薬に対して非常に劇的な反応を示す人もいれば、反応しないように見える人や癌がさらに悪化する人もいます。

科学は若いですが、研究者はこれらの薬に誰が反応するかを決定する方法を探しています。これは顕微鏡では判断できません。現時点では、免疫療法に対する患者の反応性をテストするための2つのアプローチがありますが、さらなる研究が強く必要です。

• PD-L1検査では、免疫療法に誰が反応するかを予測できる場合がありますが、常に正確であるとは限りません。 PD-L1（免疫系を抑制するタンパク質）のレベルが低い人でさえ、非常によく反応することがあります。
• 腫瘍変異負荷（TMB）は、最近、反応を予測する別の方法として評価されています。 TMBは腫瘍に存在する突然変異の数の尺度であり、TMBが高い人は、免疫療法薬に対してよりよく反応することがよくあります。免疫系は異物（癌細胞を含む）を攻撃するように設計されており、突然変異が多い細胞はより異常に見える可能性があるため、これは理にかなっています。

利点

精密医療の最も明白な利点は、医師が癌細胞に関する詳細情報に基づいて癌治療を調整できることです。

これは、人が治療に反応する可能性を高め、効果のない治療の副作用に対処しなければならない可能性を減らします。

これを説明する1つの例は、タルセバ（エルロチニブ）と呼ばれるeGFR阻害剤の使用です。この治療法が最初に肺がんで承認されたとき、それはしばしば万能の精神で処方されました。つまり、それは多くの異なる症例に処方されました。このように使用した場合、少数の人々（約15パーセント）だけが応答しました。

その後、遺伝子プロファイリングにより、医師は、eGFR変異を伴う腫瘍を持っている人と持っていない人を特定することができました。タルセバが特定の突然変異を持つ人々に与えられたとき、はるかに多くの人々が反応しました（およそ80パーセント）。

それ以来、タルセバに反応しない特定のタイプのeGFR変異（T790M）を持つ人々を治療するために別の薬（タグリッソ）を使用できるように、さらなる試験と薬が開発されてきました。また、最近、タグリッソは、eGFR変異を有する肺がん腫瘍においてタルセバよりも強力な薬剤であることが示されています。新しい世代とより具体的な治療により、より多くの患者が個別の治療に積極的に反応します。

課題

プレシジョン・メディシンはまだ揺籃期にあると考えられており、それに伴う多くの課題があります。

適格性。腫瘍細胞に変異が見つかった場合でも（そして、さらに多くのことが発見される可能性があります）、承認された薬または臨床試験で利用可能なもののいずれかで、これらの変化のサブセットのみに対処する利用可能な標的薬があります。さらに、これらの薬が特定の突然変異に対処するために使用されたとしても、それらは常に機能するとは限りません。

全員がテストされるわけではありません。科学は急速に変化しているため、多くの医師は、次世代シーケンシングなど、利用可能なすべてのテストオプションに気づいていません。テストをしなければ、多くの人は自分たちに選択肢があることに気づいていません。これが、あなたの癌について学び、あなた自身の擁護者になることが非常に重要である理由の1つです。

抵抗。多くの標的療法では、抵抗は時間とともに発達します。癌細胞は、標的薬による阻害を実際に回避するために成長および分裂する方法を見つけ出します。

コントロールは治癒を意味するものではありません。ほとんどの標的療法は、耐性が発現するまでの期間、腫瘍を制御することができます。それらは癌を治癒しません。治療を中止すると、がんが再発または進行する可能性があります。ただし、場合によっては、一部の免疫療法薬の利点は、薬を止めた後も持続する可能性があり、まれなケースでは、癌を治癒する可能性があります（持続的反応として知られています）。

臨床試験への参加の欠如。治療法は、すべての人に承認される前にテストする必要があり、臨床試験に適格な人はほとんどいません。マイノリティグループも臨床試験で非常に過小評価されているため、結果は必ずしも多様なグループの人々の間で薬がどのように機能するかを反映しているわけではありません。

費用。一部の健康保険は、遺伝子プロファイリングテストの全部または一部をカバーできていません。 Foundation Medicine（ゲノム検査を実施する会社）による検査などのより包括的なスクリーニングではなく、少数の突然変異のみの検査をカバーするものもあります。これらのテストは、自己負担で支払う必要がある人にとっては法外な費用がかかる可能性があります。

プライバシー。精密医療を進めるためには、多くの人からのデータが必要です。より多くの人々が遺伝子検査で発生する可能性のあるプライバシーの喪失を恐れているため、これは困難な場合があります。

タイミング。これらの治療の対象となる可能性のある人の中には、診断時に非常に病気であり、検査を行い、結果を待ち、薬を受け取るのに必要な時間がない場合があります。

使用法と例

乳がんは、乳管の内側を覆う細胞に発生する乳管がんや、乳葉の細胞に発生する小葉がんなど、顕微鏡で観察される細胞の種類に基づいてカテゴリに定義できます。

伝統的に、乳がんは、手術、化学療法、および/または放射線療法によって、それらが一種の病気であるかのように扱われていました。精密医療には現在、腫瘍の分子特性のテストが含まれています。

たとえば、一部の乳がんはエストロゲン受容体陽性ですが、他の乳がんはHER2 / neu陽性である可能性があります。 HER2陽性乳がんでは、腫瘍細胞のHER2遺伝子の数（増幅）が増加します。これらのHER2遺伝子は、一部の乳がん細胞の表面で受容体として機能するタンパク質をコードしています。次に、体内の成長因子がこれらの受容体に結合して、癌の成長を引き起こします。ハーセプチンやペルジェタなどのHER2標的療法は、これらのタンパク質を標的とするため、成長因子が結合して癌の成長を引き起こすことはありません。

肺がんは、非小細胞肺がんや小細胞肺がんなど、顕微鏡下での細胞の種類によって分類される場合があります。現在、eGFR変異、ALK再配列、ROS1再配列、BRAF変異など、精密医療で治療できる遺伝子プロファイリングで検出できる変化があります。

EGFR陽性の肺がんでは、現在、承認されているいくつかの薬があります。ほとんどの人は（後天的な突然変異のために）耐性が発達しますが、このカテゴリーの別の薬（たとえば、第2世代または第3世代の薬）に変更することは効果的かもしれません。たとえば、T790M変異が発生すると、一部の人々はタルセバ（エルロチニブ）に耐性を示し、その後、薬剤タグリッソ（オシメルチニブ）に反応する可能性があります。

やがて、このような標的療法を使用し、耐性が発現したときに次世代の薬剤に切り替えることで、医師は一部の癌を治療が必要であるが制御できる慢性疾患として治療できるようになることが期待されています。

精密医療に該当するほとんどの薬は、主に1つのタイプの癌に作用しますが、癌全体に作用する可能性のあるものもあります。このように効果的であることが示された最初の薬は、いくつかの種類の癌に効く免疫療法薬Keytruda（ペンブロリズマブ）でした。

薬Vitrakvi（larotrectinib）は、癌を越えて働く最初の標的療法として承認されました。これは、神経栄養受容体型チロシンキナーゼ（NRTK）融合遺伝子と呼ばれる特定の分子変化を標的とし、臨床試験で17種類の進行がんに有効でした。

副作用

精密医療療法の副作用は治療法によって異なりますが、化学療法薬よりもかなり軽い場合もあります。

前述のように、化学療法は、毛包、胃腸管の細胞、骨髄の細胞など、急速に分裂するすべての細胞を攻撃します。これにより、よく知られている副作用が発生します。標的療法は癌細胞の増殖における特定の経路を標的とすることによって機能し、免疫療法薬は癌と戦う免疫系の能力を単純に高めるように作用するため、副作用が少ないことがよくあります。例としては、eGFR陽性の肺がんに使用される薬タルセバがあります。にきびのような発疹や下痢を除いて、通常は忍容性が良好です。

私たちはすべての癌が独特であることを知っています、そして精密医療はそれらの独特の特徴に取り組むことを利用します。課題のほとんどは科学の新しさに関連していますが、さらなる情報と研究により、多くの癌に対する万能のアプローチに取って代わることを願っています。