副腎白質ジストロフィー（ALD）の概要

副腎白質ジストロフィー（ALD）は、ミエリンと呼ばれる神経細胞の周りの膜が破壊され始める遺伝性の変性疾患です。病気が進行するにつれて、ALDは多動性、発作、運動能力の喪失、言語と聴覚の問題、失明、そして最終的には無反応の認知症を含む一連の神経学的症状を引き起こす可能性があります。 1992年の映画を通じて世界の注目を集めましたロレンツォの油、ALDはロレンツォオイル病とも呼ばれます。

ALDは、世界中の20,000〜50,000人に1人、ほとんどが男性に発症する非常にまれな遺伝性疾患です。X染色体上のABCD1として知られる突然変異を検出できる遺伝子検査で、確実に診断できます。同じ検査を出生前、新生児、および先入観のスクリーニングに使用できます。

症状の発症は幼児期から成人後期に及ぶ可能性がありますが、若い男の子は最も深刻な影響を受け、通常、症状が最初に現れてから1年から10年後に死亡します。

養蜂場/ゲッティイメージズ

遺伝形式

ALDの症状は、性別や最初に現れたときの人生の段階によって異なります。 ALDはX連鎖劣性疾患です。つまり、遺伝子変異はX染色体上にあり、人の性別を決定する2つのうちの1つです。女性には2つのX染色体（XX）があり、男性には1つのX染色体と1つのY染色体（XY）があります。

一般的に言えば、男性はX連鎖劣性疾患の影響を最も受けますが、女性は一般的に突然変異の保因者です。これにはいくつかの理由があります。

カップルに男の子がいる場合、母親はABCD1変異を持つX染色体を提供し、父親はY染色体を提供します。ほとんどの母親は1つの影響を受けたX染色体と1つの正常なX染色体を持っているので、男の子はALDを継承する可能性が50/50になります。
夫婦に女の子がいる場合、母親と父親の両方がABCD1突然変異に寄与することは非常にまれです。ほとんどの場合、女の子は1つの正常なX染色体を持っています。この場合、病気は発症する可能性がありますが、正常なX染色体が劣性ABCD1変異を持つX染色体よりも優勢であるため、はるかに軽度です。

原因

ABCD1遺伝子の突然変異は、体が超長鎖脂肪酸（VLCFA）として知られている脂肪分子を分解するために必要なタンパク質の枯渇を引き起こします。結果として生じるVLCFAの蓄積は炎症作用を持ち、脳の白質を構成する細胞のミエリン鞘を徐々に破壊するようです。また、ホルモンを産生する副腎と睾丸の機能を直接損ないます。

VLCFA濃度が全身で同じであることを考えると、なぜこれらの細胞が影響を受け、他の細胞は影響を受けないのかはまだ不明です。さらに、血中の高VLCFA濃度は、必ずしもALD症状に対応するとは限りません。実際、高濃度の人の中には軽度の症状を示す人もいれば、女性の血中のVLCFA値が完全に正常な場合もあります。

しかし、一般的に言えば、ABCD1変異を持つ男性の99％は異常なVLCFA濃度を持っています。

症状

子供がABCD1突然変異を受け継いだとしても、彼らが経験するかもしれない症状は劇的に変化する可能性があります。結局、突然変異（遺伝子型）には多くの異なるバリエーションがあり、それぞれが病気の異なる発現（表現型）に対応します。

科学者はこれらの変化をまだ完全には理解していませんが、男性と女性の共通の特徴、特に発症年齢と病気の典型的な経過に基づいて表現型を説明することができました。

男性のALD表現型

ALD症例の約35％は11歳より前に発症しますが、21〜37歳の男性はさらに大きなグループ（46％）を表しますが、病気の症状はそれほど重症ではないことが多く、場合によっては、特定の段階。

4つの最も一般的な男性の表現型は次のように大まかに説明することができます：

小児脳ALDは4歳から8歳の間に発生し、注意欠陥障害、情緒不安定、多動、破壊的行動などの神経機能の低下を伴い、発作、痙縮、失禁、運動能力の喪失、失明を引き起こします、そして最終的には無反応の認知症。
青年期のALDは11歳から21歳の間に発生し、発症速度は遅いものの、小児の脳のALDと同じ症状を示します。
副腎白質神経障害（AMN）は、21〜37の間に発生し、進行性の神経痛（神経障害）、運動および感覚機能の障害、および性機能障害を特徴とします。約40％が脳ALDに進行します。
成人ALDは、脳ALDのすべての特徴であるが、先行するAMN症状がないタイプです。

8歳未満のALDの少年の多くは、脳型の病気を経験しませんが、代わりに、副腎が体が正常に機能するのに十分なホルモンを産生しない障害であるアジソン病を発症します。副腎機能不全としても知られる症状は、非特異的である傾向があり、倦怠感、吐き気、皮膚の黒ずみ、立ったときのめまいなどがあります。

ABCD1変異を持ち、ALD症状をまったく発症しない人もいます。 ALDは通常、症状が現れた場合にのみ診断されると言われている数を言うのは難しいです。新生児スクリーニングが実施された場合にのみ、子供を特定して追跡することができます（以下のテストの詳細）。

女性のALD症状

女性のALD症状は成人期にのみ発症する傾向があり、男性よりもかなり軽度です。実際、30歳未満のほとんどの女性は完全に症状がありません。唯一の例外はアジソン病です。これはどの年齢でも発症する可能性がありますが、ALDの女性の約1％にしか発症しません。

特徴的な症状が最初に現れるのは通常40歳以降であり、これらは以下の表現型によって大まかに分類されます。

軽度の脊髄症は、ALDの女性の55％に影響を及ぼし、脚に異常な、時には不快な感覚を引き起こし、反射神経を誇張します。
女性の15％に影響を与える中等度から重度の脊髄症は、軽度ではありますが、男性のAMNに対する症状を特徴としています。
脳のALDは、ALDの女性の約2パーセントにしか影響しません。

診断

ALDは非常に多くのバリエーションがあり、特に初期段階では他のより一般的な障害と混同されることが多いため、ALDを見つけるのは難しい場合があります。これには、注意欠陥/多動性障害（ADHD）および多発性硬化症（MS）、神経脱髄によって引き起こされる別の疾患が含まれます。

ALDが疑われる場合、最初のステップは血液サンプル中のVLCFAの濃度を測定することです。これは、ガスクロマトグラフィー-質量分析と呼ばれるテストで実行されます。このテストでは、光吸収特性に基づいて特定の化合物を検出および測定できます。 VLCFA値が高い場合は、ABDC1変異の存在を確認するために遺伝子検査が行われます。

脳の症状が確認された場合は、磁気共鳴画像法（MRI）と呼ばれる画像検査を注文することができます。磁場と電磁波を使って臓器を可視化するMRIは、脳の白質の微細な変化を測定することができます。変化がある場合は、脳の異常の重症度を0から34のスケールで評価するLoesスコアと呼ばれるシステムで測定できます。14を超えるスコアはすべて重症と見なされます。

ALDスクリーニング。

遺伝子検査は、ABCD1変異について妊婦と新生児をスクリーニングするためにも使用できます。 ALDは、2016年に、州の新生児スクリーニング検査に推奨される遺伝性疾患の連邦リストである推奨均一スクリーニングパネル（RUSP）に追加されました。

もちろん、スクリーニングの課題は、ABCD1変異の存在が、症状がどれほど深刻であるかを予測できないことです。一方で、症状が現れた場合は、治療がすぐに行われるようにするのに役立つ場合があります。

遺伝子検査は、先入観のスクリーニングにも使用できます。このような場合、女性がABCD1突然変異について陽性であるとテストされた場合、つまり、彼女のX染色体の1つがABCD1突然変異を持っている場合、カップルは50％の確率で何らかの形のALDの子供を産むことになります。母親が陽性の場合、父親も検査できますが、ALDがあり、診断されていない限り、父親もABCD1変異を持っている可能性は非常に低いです。

処理

ABCD1変異の早期発見は、ALDの効果的な治療を提供するために不可欠です。現在使用されている治療法のうち、血液幹細胞移植（造血幹細胞移植としても知られています）のみが、脳ALDの発症の中心となるミエリン喪失を止めることができます。

一方、ホルモン補充療法は、アジソン病の治療に使用できます。その一部として、食事療法であるロレンツォのオイルは、その使用を裏付ける臨床的証拠がほとんどない、非常に物議を醸す治療法のままです。

幹細胞移植

造血幹細胞移植（HSCT）は、ALDの子供が最初に大量の化学療法と、場合によっては放射線にさらされて免疫系を弱め、提供された幹細胞を拒絶しない複雑なプロセスです。その後、一致したドナーからの幹細胞が骨髄または循環血液のいずれかから採取され、レシピエントに輸血されます。

骨髄がこれらの細胞を「採用」し始めると、通常は数か月または数週間以内に、蓄積されたVLCFAを分解できるタンパク質の産生を開始します。

HSCTは寿命を延ばし、ALDのより壊滅的な側面を防ぐことが示されていますが、治療の効果はさまざまです。さらに、プロセス自体は非常に要求が厳しいため、免疫防御を剥奪された一部の子供は、治療の利点が得られる前に感染症で死亡します。このため、HSCTは、脳のALDの症状が発症した場合、つまり男児または男性にのみ実施されます。

最初の成功した移植は1990年に行われ、それ以来他にも多くの移植があります。男の子は大人よりも反応が良く、通常、Loesスコア（MRIで見つかった脳の異常の重症度の評価）の著しい改善を示します。ミネソタ大学の研究によると、移植は必ずしもすべての症状を改善するわけではありませんが、神経学的または精神医学的機能のさらなる悪化を防ぐように見えます。

HSCTが回復しないことの1つは、副腎不全です。

男性で実施した場合、HSCTはALDの症状を逆転させるのではなく停止するように見えます。精神機能は通常安定していますが、運動機能は治療にもかかわらず悪化する傾向があります。さらに、パリのネッケル小児病院の研究によると、移植関連の死亡のリスクは高いです。研究に含まれた14人の成人男性のうち、6人は移植後の感染の直接の結果として死亡しました。