関節リウマチの原因と危険因子

関節リウマチ（RA）は、免疫系が自分の体の一部を危険な細菌であるかのように攻撃することによって引き起こされます。他の組織の中でも、免疫系は滑膜と呼ばれる関節を取り巻く膜を標的としています。それは、関節の骨や軟骨を損傷し、さらには破壊する可能性のある炎症を引き起こします。

狼瘡や乾癬などの他の自己免疫疾患と同様に、関節リウマチの根本的な原因はよく理解されていません。医師が知っていることは、喫煙や肥満などの特定の要因により、病気になるだけでなく、より重篤な症状を起こすリスクが高くなる可能性があるということです。

一般的な原因

関節リウマチは、すべての自己免疫疾患と同様に、免疫システムが機能しなくなったことによって定義されます。通常の状況下では、体は特定の病気の原因となる病原体（病原体と呼ばれる）を標的にして攻撃するように「プログラム」された防御タンパク質（抗体と呼ばれる）を生成します。

理由は不明ですが、体は、正常な細胞や組織を病原体と間違える自己抗体（「自己」を意味する「自己」）を生成することがあります。障害に応じて、自己免疫攻撃は一般化（複数の臓器に影響を与える）または特定（優先的に1つ以上の臓器系を標的とする）になります。

関節リウマチでは、関節が特異的に標的にされ、免疫系の一部が非常に特異的な方法で抗体を「誤ってプログラミング」していることを示唆しています。免疫応答を制御する遺伝子部位であるヒト白血球抗原（HLA）システムの変異体は、この異常の中心にあると考えられています。

役割を果たす可能性のある遺伝子

他の遺伝子の特定の変異体も寄与している可能性があります。

• STAT4、免疫応答の調節と活性化に重要な役割を果たす遺伝子
• TRAF1とC5、慢性炎症に関連する2つの遺伝子
• 関節リウマチの発症と進行の両方に関連する遺伝子であるPTPN22

遺伝子変異および/または遺伝子変異の特定の組み合わせが病気を引き起こすのに十分である可能性があります。それでも、これらの遺伝子変異を持つすべての人が関節リウマチを発症するわけではなく、関節リウマチを持つすべての人がこれらの遺伝子変異を持っているわけではありません。

これは、他の要因が自己免疫反応を引き起こす可能性が高いことを意味します。特に（だけではありませんが）この病気の素因となる遺伝的要因です。 1つの理論は、特定の細菌またはウイルスが免疫系を不注意に「混乱」させる可能性があるというものです。一部の人々に関節リウマチを引き起こすと疑われる4つの感染症は次のとおりです。

• エプスタインバーウイルス（EBV）
• 大腸菌（E.coli）
• C型肝炎ウイルス（HCV）
• マイコバクテリウム

科学者たちは、これらの抗原と体の特定の正常細胞との間に交差反応性があるかもしれないと信じています。もしそうなら、例えば、EBVに応答して産生された抗体は、EBVと正常細胞を同じものと見なす可能性があります。 EBV感染が最終的に解決したとしても、体は「ハイアラート」のままであり、EBVであると信じている細胞に襲い掛かる準備ができています。

他の要因も免疫システムの機能不全を引き起こす可能性があります。これらの要素の一部は変更可能である可能性があります。つまり、変更できる場合とできない場合があります。

変更不可能なリスク要因

関節リウマチは、他のグループよりも一部のグループの人々に影響を及ぼします。この病気に一般的に関連する3つの変更不可能な要因は次のとおりです。

• 年齢
• 性別
• 関節リウマチの家族歴（遺伝学）

年齢

関節リウマチはどの年齢でも発症する可能性がありますが、症状の発症は通常40歳から60歳の間に始まります。さらに、年齢が上がるにつれてリスクが高まります。

メイヨークリニックの調査によると、全体として、リウマチ性関節炎を発症する確率は35歳から75歳の間に3倍以上になり、年間10万人あたり29人の新規症例から10万人あたり99人の新規症例に増加します。

性別

女性は男性よりも関節リウマチにかかる可能性が2〜3倍あります。この格差の説明は明確ではありませんが、ホルモンが役割を果たすと考えられています。

これは、女性がホルモンの大きな変化の後に病気を発症することが多いことを示す研究によって部分的に証明されています。これは、妊娠直後または閉経の開始時に起こることがあります。エストロゲン、または特にエストロゲンの枯渇が原因であると考えられています。

したがって、エストロゲン補充は、そうでなければ病気にかかりやすいかもしれない年配の女性に保護的利益を提供するかもしれません。

同じ利点は、経口避妊薬（避妊薬）を組み合わせて服用している若い女性にも適用される可能性があります。ストックホルムのカロリンスカ研究所の研究者によると、エストロゲン含有避妊薬を7年以上使用した女性は、ピルを服用したことがない女性と比較して、最も一般的なタイプの関節リウマチのリスクがほぼ20％減少しました。

遺伝学

関節リウマチの親または兄弟がいる場合、この病気を発症するリスクは一般の人々の3〜5倍です。この病気の二等親血縁者がいると、リスクはほぼ2倍になります。これらの図は、自己免疫疾患の発症において遺伝学が果たす中心的な役割を説明するのに役立ちます。

で公開された2016年の研究によるとランセット、関節リウマチを発症するリスクの40％から60％は遺伝的です。正確な遺伝子順列はまだ特定されていませんが、自己免疫疾患を持つ人々は、免疫系が疾患の原因物質を認識して標的とする方法を変える1つまたは複数の変異を持っていると考えられています。

主な容疑者の1つは、ループス、リウマチ性多発筋痛、自己免疫性肝炎などの他の自己免疫疾患に関連する遺伝子変異体であるHLA-DR4です。ミシガン大学の研究はさらに、HLA共有エピトープと呼ばれる特定の遺伝子マーカーを持つ人々は、マーカーを持たない人々よりも関節リウマチを発症する可能性が5倍高いと結論付けています。

ライフスタイルの危険因子

ライフスタイルの危険因子は、変更可能なものです。これらの要因を変えることはあなたの病気の重症度を減らすだけでなく、そもそも病気になるリスクを減らすかもしれません。

喫煙

喫煙は関節リウマチと因果関係があります。たばこは病気になるリスクを高めるだけでなく、症状の進行を加速させる可能性があります。

神戸大学大学院医学研究科の研究者が行った臨床研究の包括的なレビューでは、ヘビースモーカー（1日1パックのタバコを20年以上喫煙することと定義）であると、関節リウマチのリスクがほぼ2倍になると結論付けられました。 HLA共有エピトープマーカーもある場合、リスクは大幅に増幅されます。

さらに、リウマチ因子（RF）の検査で陽性となった喫煙者は、現在または過去の喫煙者であるかどうかにかかわらず、非喫煙者よりも関節リウマチにかかる可能性が3倍高くなります。喫煙はそれ自体の独立した危険因子として、細胞死を促進し、炎症を増加させ、すでに炎症を起こした関節組織にさらに損傷を与えるフリーラジカルの生成を刺激することが知られています。

あなたが病気を治療するために薬を服用している場合、喫煙は彼らの活動を妨害し、それらの効果を低下させる可能性があります。これには、メトトレキサートなどの基礎薬や、エンブレル（エタネルセプト）やフミラ（アダリムマブ）などの新しいTNF阻害薬が含まれます。

肥満

関節リウマチは、骨や関節組織を徐々に分解して破壊する慢性炎症を特徴としています。この炎症を増すものは、事態を悪化させるだけです。

肥満は、脂肪（脂肪）細胞の蓄積とサイトカインと呼ばれる炎症性タンパク質の過剰産生によって引き起こされる全身性炎症を引き起こす可能性のある状態の1つです。体内に脂肪細胞が多いほど、特定のサイトカインの濃度が高くなります。さらに、体重が増えると、影響を受ける関節、特に膝、腰、足にストレスがかかり、可動性と痛みが大幅に失われます。

肥満は、炎症が多かれ少なかれ抑制されている低疾患活動の状態である寛解を達成するあなたの能力を奪う可能性があります。 Weill Cornell Medical Collegeの調査によると、肥満の臨床的定義であるボディマス指数（BMI）が30を超える人は、BMIが25未満の人と比較して寛解を達成する傾向が47％低くなっています。

身体的および感情的なストレス

関節リウマチの症状は、明らかな理由もなく再発することがよくありますが、特定の事柄が症状の突然の悪化を引き起こす可能性があります。

身体的な過度の運動はこれらの1つです。このメカニズムはよくわかっていませんが、コルチゾールやアドレナリンなどのストレスホルモンの突然の過剰な放出が、間接的に自己免疫反応を強める変化を引き起こす可能性があると考えられています。これはリウマチの治療における運動の莫大な利益を決して損なうものではありませんが、特に関節に関する限り、身体活動が適切である必要があることを示唆しています。

身体的ストレスに対する身体の反応は、感情的ストレスに対する身体の反応によって反映される可能性があります。科学者はまだストレスと関節リウマチの症状との明確な関連性を発見していませんが、この病気を患っている人々は、極度の不安、鬱病、または疲労の瞬間の直後に再燃が起こると報告することがよくあります。

他の一般的なトリガーには、免疫活性化に関連する風邪やインフルエンザなどの感染症が含まれます。一部の人々にアレルギー反応を引き起こし、免疫系が異常に反応する原因となる特定の食品を食べること。

これらの要因はすべて、免疫系が反応する身体にさまざまな程度のストレスをかけ、時には逆になります。