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それらが2015年に最初に導入されたとき、新しいクラスの抗コレステロール薬であるPCSK9阻害剤は、マスコミだけでなく心臓病学界でも多くの話題を呼んだ。 FDAが承認した最初のPCSK9阻害剤であるRepatha（エボロクマブ）とPraluent（アリロクマブ）は、LDLコレステロール（「悪玉」コレステロール）の低減に非常に効果的であることが実証され、多くの専門家はこれらの薬剤が優れた代替品であることが証明されると楽観的でした。スタチンを服用するのが困難な人、または服用したくない人のために。
その時以来（新しい、非常に宣伝された薬でよくあることですが）、この最初の熱意は経験によって和らげられ、臨床医はPCSK9阻害剤に対するより現実的な期待を開発しました。
現在、2つの主要な臨床試験で、主要な心血管イベントの軽減において、Repatha（エボロクマブ）とPraluent（アリロクマブ）の両方に決定的な利点が示されています。価格設定の懸念に応えて、製薬会社はこれらの薬の価格を引き下げ、リベートプログラムを拡大し、より手頃な価格にしています。
PCSK9阻害剤はどのように機能しますか？
PCSK9阻害剤は、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9 "（PCSK9）と呼ばれるコレステロール調節酵素に結合して阻害するモノクローナル抗体です。PCSK9酵素を破壊することにより、このクラスの薬剤はLDLコレステロールの循環レベルを大幅に低下させることができます。この：
肝細胞の表面には、循環するLDL粒子（LDLコレステロールを含む）に結合して血液から除去するLDL受容体が含まれています。次に、LDL粒子とLDL受容体の両方が肝細胞に移動し、そこでLDL粒子が分解されます。その後、LDL受容体は肝細胞の表面に戻り、そこでより多くのLDL粒子を「トラップ」することができます。
PCSK9は、肝細胞のLDL受容体にも結合する調節タンパク質です。 PCSK9によって結合されたLDL受容体は、細胞表面に再利用されるのではなく、細胞内で分解されます。
したがって、PCSK9は、血流からLDLコレステロールを除去する肝臓の能力を制限します。これらの新薬は、PCSK9を阻害することにより、肝臓がLDLコレステロールを循環から除去する能力を効果的に改善し、LDL血中濃度を低下させます。
PCSK9阻害剤が高用量スタチン療法に追加されると、LDLコレステロールレベルは日常的に50 mg / dL未満、多くの場合25 mg / dL以下になります。
PCSK9阻害剤
PCSK9調節タンパク質が2000年代初頭に発見されたとき、科学者たちは、このタンパク質を阻害するとLDLコレステロールレベルが大幅に低下するはずであることをすぐに認識しました。製薬会社はすぐにPCSK9阻害剤を開発する競争に乗り出しました。
この集中的な取り組みが、効果的なPCSK9阻害剤の開発と承認に急速につながったことは印象的です。利用可能な薬剤（アムジェンが開発したレパサとサノフィとリジェネロンが開発したプラルーエント）はどちらもモノクローナル抗体です。モノクローナル抗体の利点は、標的タンパク質（この場合はPCSK9）にのみ影響を与えるように設計されており、理論的には少なくとも他の場所には影響を与えないことです。
利用可能な両方の薬は、皮下注射（インスリン療法など）によって投与する必要があり、月に1〜2回投与されます。
PCSK9阻害剤を用いた臨床試験
初期の臨床試験は、これらの新薬の安全性と忍容性を評価するために設計されたエボロクマブ（OSLER試験）とアリロクマブ（ODYSSEY試験）を使用して実施されました。
これらの試験では、コレステロール値の治療が困難であることが証明された4,500人以上の患者がこれらの薬のいずれかを受け取りました。患者は、スタチン薬と一緒にPCSK9阻害剤を投与するか、スタチン薬のみを投与するようにランダム化されました。ご了承くださいPCSK9阻害剤のみで治療された患者はいませんでした。 すべての研究参加者はスタチンを受け取りました。
これらすべての試験の結果は類似しており、PCSK9阻害剤を投与された患者では、スタチンのみで治療された対照群と比較して、LDLコレステロールが約60％減少しました。これらの初期の試験は、心血管転帰の改善を測定するために特別に設計されたものではありませんが、PCSK9阻害剤を投与するためにランダム化された人々で観察された転帰は有望に見えました。
2016年後半のGLAGOV研究では、エボロクマブとスタチンまたはスタチン単独のいずれかによる治療にランダム化された冠動脈疾患（CAD）の968人で、エボロクマブを投与された人は（平均して）1％の体積減少を経験したことが示されました彼らのアテローム性動脈硬化症のプラークの-非常に好ましい結果。
PCSK9阻害剤の臨床転帰を評価するために設計された最初の主要な試験であるFOURIER試験は、2017年初頭に発表されました。 22か月の平均追跡期間の後、エボロクマブ群の臨床転帰は、統計的見地から有意に改善されましたが、程度はわずかでした。具体的には、心臓発作のリスクが1.5％減少し、侵襲的治療が必要になるリスクも1.5％減少し、脳卒中のリスクが0.4％減少しました。死亡の発生率は大幅に減少しませんでした。フォローアップ期間が長くなると臨床的利益の大きさが改善する可能性がありますが、その場合の確実な文書化にはさらに数年かかります。
2018年11月、アリロクマブのODYSSEY-OUTCOMES試験の結果が発表されました。研究者は最終的に、アリロクマブを投与された患者の方がプラセボを投与された患者よりも心血管イベントの再発リスクが低いことを発見しました。
PCSK9阻害剤の副作用
PCSK9阻害剤を用いた臨床試験では、大多数の患者に少なくともいくつかの副作用がありました。主に注射部位の皮膚反応ですが、副作用には筋肉痛（スタチンの筋肉副作用と同様）や神経認知障害（特に健忘症）も含まれていました。および記憶障害）。初期の研究では、この後者の副作用は、PCSK9阻害剤にランダム化された患者の約1パーセントで見られました。
認知問題の発生率は低いものの、いくつかの警告フラグが立てられています。 FOURIER試験のサブスタディでは、スタチンのみを投与された人々と比較した場合、エボロクマブとスタチンを投与された人々の間で認知機能に有意差はありませんでした。しかし、コレステロール値を長期間非常に低いレベルに上げることが、どのような薬を使用しても、認知機能低下のリスクを高める可能性があるかどうかという疑問が残ります。繰り返しになりますが、この重要な質問をより適切に処理するには、長期的なフォローアップが必要です。
視点から見たPCSK9阻害剤
PCSK9阻害剤は、コレステロールの治療と心血管リスクの軽減において、確かに大きな進歩であることが判明する可能性があります。しかし、多くの心臓専門医によって熱意が表明されているにもかかわらず、今のところ、物事を適切な視点に保つ必要があります。
まず、これらの新薬による心血管系の転帰は（比較的短期間の研究では）大幅に改善されているように見えますが、これまでのところ改善の大きさはそれほど大きくありません。これらの薬がどれだけの利益を生み出すか、そして特に、それらが最終的に長期の死亡率の利益をもたらすかどうかを実際に確認するには、より長期のフォローアップが必要です。
第二に、すべての現代の「デザイナードラッグ」（特定の分子標的に合わせて作られたドラッグ）と同様に、PCSK9阻害剤は依然として高価です。それらの使用は、少なくとも最初の数年間は、ほぼ確実に、非常にリスクが高く、家族性高コレステロール血症の人々など、スタチンでリスクを大幅に減らすことができない人々に限定されます。
第三に、これらの薬はスタチン療法の代替として話題になっていますが、これまでの臨床試験ではそれらが使用されていることに注意する必要がありますに加えてスタチンの代わりではなく、スタチン。したがって、実際には、それらが実行可能なスタチン代替物であることが判明する可能性があるかどうかを示す臨床データはありません。
第4に、これまでのPCSK9薬の安全性プロファイルは有望に見えますが、未解決の問題が残っています。特に、コレステロールを長期間超低レベルに駆動することが、特に認知機能に関して、少なくとも部分的に逆効果であることが判明する可能性があるかどうかに関して。
ベリーウェルからの一言
PCSK9阻害剤は、少なくともスタチン薬と組み合わせると、コレステロールを減らすのに非常に効果的な新しいクラスのコレステロール低下薬です。それらは、治療が困難なコレステロールを持つ人々に非常に役立つことが証明されており、最新の臨床試験では、それらが臨床転帰をどれだけうまく改善するかについての不確実性はもはやありません。
